抗微生物藥物耐藥性（AMR）被視為全球健康最嚴(yán)峻的威脅之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）近期警告稱“研發(fā)管線中的抗菌藥物過(guò)少”，且大多數(shù)易發(fā)現(xiàn)的抗生素已被發(fā)掘。由于開發(fā)新型抗生素成本高昂且經(jīng)濟(jì)回報(bào)有限，目前鮮有制藥企業(yè)投資這一關(guān)鍵領(lǐng)域。

近日，英國(guó)華威大學(xué)與澳大利亞莫納什大學(xué)的科研團(tuán)隊(duì)鑒定出一種前景廣闊的新型抗生素，這是一種名為“pre-methylenomycin C lactone”的新型強(qiáng)效抗生素，能夠?qū)拱图籽跷髁纸瘘S色葡萄球菌（MRSA）和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）在內(nèi)的耐藥性細(xì)菌感染。該化合物在已知抗生素次甲霉素A的自然合成過(guò)程中，始終以中間體化學(xué)物的形式“隱匿于眾目睽睽之下”。10月27日，相關(guān)研究成果發(fā)表于《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》。

論文共同通訊作者、華威大學(xué)化學(xué)系教授Greg Challis解釋道：“次甲霉素A最早于50年前被發(fā)現(xiàn)，雖然已多次實(shí)現(xiàn)人工合成，但似乎從未有人測(cè)試過(guò)其合成中間體的抗菌活性。通過(guò)刪除生物合成基因，我們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)此前未知的生物合成中間體，它們均比次甲霉素A本身具有更強(qiáng)的抗生素效力。”

實(shí)驗(yàn)顯示，其中一種中間體對(duì)一系列革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌活性超過(guò)次甲霉素A的100倍。它對(duì)金黃色葡萄球菌和腸球菌（分別導(dǎo)致MRSA和VRE的菌種）尤為有效。

共同通訊作者、華威大學(xué)助理教授Lona Alkhalaf表示：“值得注意的是，合成次甲霉素A以及文章中提到的新型抗生素的細(xì)菌——天藍(lán)色鏈霉菌，是自1950年代起被廣泛研究的模式抗生素產(chǎn)生菌。在如此熟悉的生物體中發(fā)現(xiàn)新型抗生素令人倍感意外?！?/p>

她補(bǔ)充指出，天藍(lán)色鏈霉菌可能最初進(jìn)化出生產(chǎn)強(qiáng)效抗生素的能力，但隨時(shí)間推移轉(zhuǎn)向合成次甲霉素A這種較弱版本，以承擔(dān)不同的生物學(xué)功能。

值得一提的是，在通常會(huì)導(dǎo)致萬(wàn)古霉素耐藥性的實(shí)驗(yàn)條件下，研究團(tuán)隊(duì)未發(fā)現(xiàn)腸球菌對(duì)該新型抗生素產(chǎn)生耐藥性。由于萬(wàn)古霉素常是治療這類感染的“最后防線”，這一結(jié)果具有特別重要的意義。

Challis強(qiáng)調(diào)：“該研究提出了抗生素發(fā)現(xiàn)的新范式。通過(guò)識(shí)別并測(cè)試天然化合物合成路徑中的中間體，我們有望找到具有更強(qiáng)耐藥彈性的新型強(qiáng)效抗生素，為抗擊AMR的斗爭(zhēng)提供新武器?！?/p>

該抗生素的后續(xù)研發(fā)將進(jìn)入臨床前測(cè)試階段。領(lǐng)導(dǎo)合成工作的莫納什大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授David Lupton表示，作為一種極具潛力的新型抗生素，將來(lái)有望幫助挽救全球每年因抗菌素耐藥性而損失的約110萬(wàn)生命。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.5c12501

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)