抗衰風(fēng)潮席卷全球的當(dāng)下，麥角硫因是否仍能站穩(wěn)C位？

麥角硫因

圖片來源：Botanical

10月底11月初，隨著又一年雙十一的大幕拉開，原料市場再一次被直播間里直線攀升的數(shù)字點燃，而其中抗衰原料可以說是最火爆的幾個品類之一。根據(jù)天貓的數(shù)據(jù)，主打抗衰的品牌在開賣10分鐘內(nèi)就有8個破億，最快的甚至僅用時6分鐘。而在所有宣稱有抗衰功能的原料之中，我們發(fā)現(xiàn)有一個原料始終站在風(fēng)口浪尖，那就是麥角硫因。

雖然對該原料的研究、爭議和科普文章已有不少，但我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的分析研究主要聚焦在功效論證領(lǐng)域，且因為目前國內(nèi)原料審批進(jìn)度的原因大多的應(yīng)用也僅局限在化妝品和外用，故ID資本作為一家持續(xù)關(guān)注全球食品原料系統(tǒng)科技創(chuàng)新機(jī)會的機(jī)構(gòu)，覺得有必要針對口服麥角硫因進(jìn)行一些梳理研究，從科學(xué)基礎(chǔ)、技術(shù)路徑和市場應(yīng)用三個維度幫助食品和口服大健康產(chǎn)業(yè)從業(yè)者盡快深度了解該原料的一些獨到之處，為即將到來的口服麥角硫因市場做一些準(zhǔn)備。例如口服麥角硫因的科學(xué)研究就遠(yuǎn)不止于“抗氧化”標(biāo)簽。這方面國內(nèi)科學(xué)家發(fā)揮了重要的推動作用。特別是2015年，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文團(tuán)隊就在《Nature》上發(fā)表了關(guān)于林可霉素生物合成機(jī)制的突破性研究，首次揭示了兩種小分子硫醇——麥角硫因和放線硫醇——在抗生素合成中的關(guān)鍵作用。這項發(fā)現(xiàn)不僅讓人重新認(rèn)識了麥角硫因在生化反應(yīng)中的“建設(shè)性”功能，也促進(jìn)了麥角硫因的開發(fā)應(yīng)用熱潮，為未來利用合成生物學(xué)開發(fā)新型硫代抗生素奠定了重要基礎(chǔ)。這意味著，麥角硫因的潛力遠(yuǎn)不止于延緩衰老，它可能還是連接“抗氧化”與“抗感染”兩大領(lǐng)域的關(guān)鍵分子。

抗氧化原料更迭

整理/制圖：ID資本

一、?歷時百年，從發(fā)現(xiàn)到產(chǎn)業(yè)化

第一階段：早期發(fā)現(xiàn)與天然來源（1909 年至?20 世紀(jì)中葉）

1909 年，法國藥學(xué)家?Charles Tanret 在研究黑麥谷物中的麥角菌（Claviceps purpurea）時，首次分離出一種獨特的含硫結(jié)晶化合物，并以該真菌命名為?Ergothioneine（麥角硫因）。這標(biāo)志著麥角硫因研究的百年歷程由此開啟。

到了?20 世紀(jì)中葉，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，只有某些細(xì)菌和真菌能夠真正合成麥角硫因，而蘑菇類是人類膳食中最重要的天然麥角硫因來源。很快，蘑菇被認(rèn)為是人類飲食中最豐富的麥角硫因來源。那時，研究者們也逐漸認(rèn)識到，這種物質(zhì)是一種高效的抗氧化劑，能夠幫助細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激，起到保護(hù)作用。

麥角硫因化學(xué)式

圖片來源：生物工程學(xué)報

第二階段：揭示其生理功能與潛在價值（2005 年至?2010 年后）

2005 年，科學(xué)界迎來了一個關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)。德國科隆大學(xué)藥理學(xué)院的?Dirk Gründemann 教授團(tuán)隊?通過體外細(xì)胞實驗首次識別出麥角硫因的特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?OCTN-1（SLC22A4）。研究發(fā)現(xiàn)，這種蛋白對麥角硫因的運(yùn)載速率遠(yuǎn)高于其他陽離子類分子，因此被譽(yù)為讓麥角硫因具備“精準(zhǔn)投遞”能力的關(guān)鍵機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)讓人們意識到，麥角硫因并不是普通的營養(yǎng)成分，而是一種與人體健康密切相關(guān)的關(guān)鍵分子。

2015年，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文團(tuán)隊系統(tǒng)解析了林可霉素的生物合成機(jī)制。該研究首次揭示了兩種小分子硫醇——麥角硫因和放線硫醇——介導(dǎo)的林可霉素骨架形成機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了天然產(chǎn)物生物合成中新的硫源與硫?qū)胪緩?。相關(guān)成果發(fā)表于《Nature》期刊，是國內(nèi)首個由單一課題組獨立完成并在CNS頂級期刊上發(fā)表的天然產(chǎn)物生物合成研究成果，不但突破了麥角硫因的傳統(tǒng)生物學(xué)認(rèn)知，還為林可霉素工業(yè)生產(chǎn)菌種的遺傳改造提供了理論指導(dǎo)。

2018 年，美國著名生物化學(xué)家?Bruce Ames 教授?正式提出了“長壽維生素（Longevity Vitamin）”的概念，并將麥角硫因列為候選物質(zhì)之一。他指出，麥角硫因在人體各組織中廣泛分布，依靠專屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，并能在預(yù)防心血管疾病、保護(hù)線粒體與維持細(xì)胞活性中發(fā)揮作用。

與此同時，食品行業(yè)也開始關(guān)注這種天然物質(zhì)的應(yīng)用價值。在?2010 年代初期，麥角硫因被用于海鮮（例如蝦和蟹）的防黑變處理，可以防止儲存過程中顏色變暗，讓食品更持久新鮮。

第三階段：全球認(rèn)可與產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)（2016 年至今）

從?2016 年開始，麥角硫因迎來了真正意義上的“全球認(rèn)可期”。

2016 年，歐盟食品安全局（EFSA）?正式批準(zhǔn)合成?麥角硫因（商品名?Ergoneine?）作為新型食品成分，并建議成年人每日攝入量不超過?30 毫克。

隨后，麥角硫因在國際食品監(jiān)管體系中快速取得突破：

2017 年?7 月，歐盟首次批準(zhǔn)麥角硫因用于膳食補(bǔ)充劑；

2018 年，歐盟進(jìn)一步擴(kuò)大?L-麥角硫因的使用范圍，允許其添加于飲料、谷物棒等普通食品中；

2019 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）?將其歸類為?“一般認(rèn)為安全”（GRAS）物質(zhì)，確認(rèn)其可安全用于食品。

這些監(jiān)管里程碑為麥角硫因的商業(yè)化應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。據(jù)我們了解，全球麥角硫因市場這幾年也迎來了前所未有的高速增長。2023年，市場規(guī)模約為?3959 萬美元，預(yù)計到?2033 年將飆升至?8.06 億美元，甚至有望在?2035 年突破?10.9 億美元。這一爆發(fā)式增長對應(yīng)著高達(dá)?36.2% 的年均復(fù)合增長率?(CAGR)。這不僅意味著消費(fèi)者對抗氧化、抗衰老原料的強(qiáng)勁需求，也反映出行業(yè)對麥角硫因生產(chǎn)技術(shù)突破的信心。

麥角硫因發(fā)展時間軸

整理/制圖：ID資本

二、麥角硫因現(xiàn)有主流技術(shù)路徑盤點

麥角硫因最初從蘑菇中提取，成本非常高。隨著合成技術(shù)的發(fā)展，降低了麥角硫因的制造成本，使其成為大眾可消費(fèi)的保健品。目前主要有三種合成麥角硫因的方法，分別為化學(xué)合成、化學(xué)合成+酶催化和精密發(fā)酵。

(一)?化學(xué)合成

化學(xué)合成方法通常涉及較多的合成步驟、需要精確的手性控制等問題，造成了整體收率低，提高了制造成本。因此，難以規(guī)?；a(chǎn)。使用化學(xué)合成方法的代表企業(yè)是法國的Tetrahedron。該公司成為歐盟首家獲得新食品授權(quán)的申請方，是歐盟早期供應(yīng)與法務(wù)路徑的代表企業(yè)之一。

（二）化學(xué)合成+酶催化

酶法合成路線融合了化學(xué)合成和酶催化方法中各自的優(yōu)勢，其中通過化學(xué)合成完成L-組氨酸的甲基化，合成前體三甲基組氨酸。后續(xù)經(jīng)Egt1和Egt2的酶級聯(lián)反應(yīng)合成麥角硫因。該路徑轉(zhuǎn)化效率高、反應(yīng)步驟簡短，大幅降低了生產(chǎn)成本。上海麥角硫因生物科技和川寧生物的子公司銳康生物公開的專利（申請?zhí)柗謩e為CN117083377B和CN115976129A）中都使用該路線合成麥角硫因。此外，弈柯萊生物公開的專利（CN119432939A）中構(gòu)建了GSH的循環(huán)體系用于驅(qū)動麥角硫因的合成。該體系中只需要加入催化量的GSH就能驅(qū)動整個反應(yīng)體系的高效運(yùn)轉(zhuǎn)，達(dá)到了降本增效的目的，另一方面反應(yīng)體系中加入的GSH也是一種天然存在的硫醇，參與人體的抗氧化和解讀過程，因此整個酶反應(yīng)體系也更加環(huán)保和安全，更易于規(guī)?；a(chǎn)。

化學(xué)合成+酶催化路徑

圖片來源：Current Opinion in Structural Biology 2020, 65:1–8

(三)精密發(fā)酵

精密發(fā)酵法是利用本身具備麥角硫因的生物合成基因簇的微生物或?qū)⑾鄳?yīng)合成基因?qū)肽Ｊ骄曛校瑢⑺拗髯鳛楹铣晒S，由上而下地自主完成麥角硫因的合成。精密發(fā)酵法無需加入外源的化學(xué)試劑，使整個生產(chǎn)過程更加綠色環(huán)保，隨著后續(xù)發(fā)酵產(chǎn)量的提升，生產(chǎn)成本也將大幅降低，是目前大多數(shù)行業(yè)從業(yè)者認(rèn)為最具發(fā)展?jié)摿Φ纳a(chǎn)方式。

因此，開發(fā)高效的工程菌株成了國內(nèi)外企業(yè)的競爭焦點，目前仍未出現(xiàn)在發(fā)酵產(chǎn)量上具備明顯優(yōu)勢的菌株。分析目前發(fā)表的文章和公開的專利，使用的宿主和發(fā)酵路線都存在差異。使用的宿主大體可分為兩類：本身具備麥角硫因合成基因簇的菌株、模式的原核菌株和模式的真菌。下面將簡要總結(jié)代表企業(yè)選擇的起始菌株和發(fā)酵路線。

• 本身具備麥角硫因合成基因簇的菌株。麥角硫因的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖然不復(fù)雜，但是直到2010年它的生物合成基因簇（涉及EgtA-E）在分枝桿菌中才被鑒定。選擇本身具備合成基因簇的菌株就免去了基因的合成和合成路徑的構(gòu)建。中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文研究員團(tuán)隊在構(gòu)建林可霉素的工程菌株中發(fā)現(xiàn)麥角硫因參與了林可霉素的生物合成，這是第一次發(fā)現(xiàn)麥角硫因作為小分子硫醇參與到天然產(chǎn)物生物合成過程的案例，該結(jié)果發(fā)表在Nature雜志上（Nature 2015, 518, 115?119）。隨后劉文團(tuán)隊與弈柯萊生物合作，以該研究為基礎(chǔ)開發(fā)了一種制備麥角硫因的方法（CN105566411B）。
• 選擇以模式的原核生物作為底盤菌株。大腸桿菌和芽孢桿菌是兩種較為常用的模式菌株，具有生成較快、有豐富的質(zhì)粒表達(dá)原件和遺傳操作簡單等優(yōu)勢。美國的Blue California以大腸桿菌K-12為起始菌株，并導(dǎo)入來自分枝桿菌中的生物合成路徑（EgtA-E），構(gòu)建了合成麥角硫因的菌株（CN106661585B和GRAS申請資料），國內(nèi)浙江熙正霖生物和北京華熙榮熙生物公開的專利中也使用了EgtA-E的催化路徑。此外來源于真菌的合成路徑（Egt1和Egt2）也是國內(nèi)企業(yè)多選擇構(gòu)建的路徑，其中包括珠海瑞德林生物公開的專利CN118325932A，上海微理智成生物公開的專利CN118703410A等。
• 以模式真菌為底盤菌株。釀酒酵母、畢赤酵母和解脂耶氏酵母是目前常用的工程改造模式菌株。將以上三種模式菌株改造為合成麥角硫因的工程菌株，都已經(jīng)有相關(guān)文獻(xiàn)的報道，但選擇真菌作為發(fā)酵生產(chǎn)體系的企業(yè)并不多。

精密發(fā)酵技術(shù)路徑

圖片來源：Current Opinion in Structural Biology 2020, 65:1–8

三、口服麥角硫因的市場應(yīng)用

目前，麥角硫因口服的應(yīng)用潛力主要分為三個方向：(1) 營養(yǎng)補(bǔ)充劑與保健產(chǎn)品（2）?普通食品營養(yǎng)強(qiáng)化添加（3）天然保鮮與食品抗氧化劑。

1）營養(yǎng)補(bǔ)充劑與保健產(chǎn)品

在全球范圍內(nèi)，麥角硫因首先在保健品和營養(yǎng)補(bǔ)充劑市場中嶄露頭角。由于人體無法自行合成麥角硫因，只能通過飲食攝取，例如蘑菇、黑豆、紅豆、燕麥麩、大蒜及部分肉類等食物中含有少量該氨基酸。而要達(dá)到一定效果，單純通過普通飲食可能難度較高，因此營養(yǎng)補(bǔ)充劑和保健品就成為了商業(yè)化的必然之選。

法國公司 Tetrahedron 是最早推動麥角硫因工業(yè)化的企業(yè)之一。其推出的化學(xué)合成 L-麥角硫因產(chǎn)品 Ergoneine? 于 2017 年通過歐盟新型食品成分認(rèn)證（Novel Food），在人體臨床研究中顯示出改善睡眠質(zhì)量的效果。Tetrahedron 聲稱該產(chǎn)品為高純度、成本效益更佳的“自然同等結(jié)構(gòu)”成分，純度可達(dá)99.5%。

其次是在補(bǔ)劑大國美國，生物技術(shù)公司 Blue California 與 Lonza Group 通過精密發(fā)酵工藝大規(guī)模制造高純度麥角硫因原料。在終端產(chǎn)品方面，美國品牌 Life Extension 推出含麥角硫因的口服膠囊，每粒含 5 毫克，主打抗氧化與能量代謝調(diào)節(jié)功能。

隨著美國 FDA 與歐盟相繼授予麥角硫因 “GRAS（公認(rèn)為安全）” 與 “Novel Food（新型食品成分）” 身份，麥角硫因在國際營養(yǎng)市場呈現(xiàn)快速升溫態(tài)勢。關(guān)于營養(yǎng)強(qiáng)化劑和保健品的其他應(yīng)用整理網(wǎng)絡(luò)上已經(jīng)有很多，也很系統(tǒng)，因此我們在此就不過多贅述了。

口服麥角硫因營養(yǎng)補(bǔ)充劑與保健產(chǎn)品概覽

整理/制圖：ID資本

2)普通食品營養(yǎng)強(qiáng)化添加

相比較保健品，隨著麥角硫因的成本不斷下降，供應(yīng)趨向穩(wěn)定，我們認(rèn)為其特性（包括細(xì)胞保護(hù)、抗氧化及抗衰老作用）將來有潛力成為未來功能食品和營養(yǎng)強(qiáng)化食品的新寵兒。目前，麥角硫因已在歐洲和美國獲得食品添加資質(zhì)，其可合法用于飲料、乳制品、谷物棒及巧克力等類別。憑借優(yōu)異的穩(wěn)定性與熱耐受性，麥角硫因能夠在烘焙及可可基底環(huán)境中保持活性，為巧克力產(chǎn)品帶來新的營養(yǎng)賣點。例如，美國品牌Joyful Humans 的 REVIVAL? Superfood Chocolate巧克力，就在其“TeloNOURISH?” 成分體系中明確添加了L-麥角硫因，主打抗氧化與細(xì)胞修復(fù)概念。

添加了麥角硫因的Joyful巧克力

圖片來源：Joyful官網(wǎng)

3）天然保鮮與食品抗氧化劑

值得一提的是，麥角硫因的商業(yè)化并非全部依賴其抗衰功能。早在 2010 年代初，食品企業(yè)便利用富含麥角硫因的蘑菇提取物作為天然防腐劑，用于防止蝦、蟹等海鮮在儲存過程中發(fā)生黑變。后來，這類提取物也被用于魚肉、牛肉和香腸中，幫助抑制氧化、保持色澤和風(fēng)味。金針菇提取物就是其中典型的應(yīng)用案例。我們相信未來隨著麥角硫因的穩(wěn)定供應(yīng)，量產(chǎn)和成本降低，其各種天然功能將會不斷復(fù)用擴(kuò)大。

四、口服麥角硫因的審批現(xiàn)狀??????????????????????

麥角硫因之所以能從實驗室研究順利走向商業(yè)化，關(guān)鍵在于全球主要市場對它的監(jiān)管開放與安全認(rèn)可。短短幾年間，這個曾經(jīng)只存在于科研論文中的分子，已經(jīng)被美國、歐盟和全球多地正式納入合法使用清單，獲得了進(jìn)入食品、營養(yǎng)保健品的“通行證”。

依據(jù)EFSA在2016年出具的“關(guān)于麥角硫因作為一種新型食品配料的安全性意見”，歐盟于2017年7月正式發(fā)布法規(guī)（EU）2017/1281，批準(zhǔn)Tetrahedron遞交的“將麥角硫因作為新型食品配料”的申請。根據(jù)規(guī)定，麥角硫因 可被用于無酒精飲料、谷物棒、乳制品、巧克力等食品中，每份食品最多可含?5 毫克；作為營養(yǎng)補(bǔ)充劑時，成年人每日推薦攝入量上限為?30 毫克，兒童（3 歲以上）為?20 毫克。值得注意的是，2017 年?EFSA 還專門針對嬰幼兒、孕婦和哺乳期女性進(jìn)行了補(bǔ)充評估，確認(rèn)在限定攝入量下，麥角硫因 對這些特殊人群同樣安全。

2018年5月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)定麥角硫因在預(yù)期使用條件下一般認(rèn)為安全（GRAS）。2025年1月又默許了以大腸桿菌為宿主生產(chǎn)的生物發(fā)酵麥角硫因產(chǎn)品為一般認(rèn)為安全的食品原料。這意味著企業(yè)可以在不額外申請許可的情況下，將?麥角硫因 添加到各種食品和營養(yǎng)產(chǎn)品中，包括糕點、飲料和保健品等。這項批準(zhǔn)也讓美國成為目前全球最大的?麥角硫因 市場，許多生物技術(shù)公司，例如加州的?Blue California，已經(jīng)在大規(guī)模生產(chǎn)并銷售相關(guān)產(chǎn)品，為整個行業(yè)提供穩(wěn)定原料。

2021年3月日本厚生勞動省將麥角硫因收錄于“除非聲稱藥效，否則不被判定為藥物的成分清單”，可合規(guī)用于食品中。

我國目前還未通過一例麥角硫因的新食品原料申請。從2024年起截至2025年10月，國家衛(wèi)健委食品審評中心已陸續(xù)收到7份麥角硫因的新原料申請。除1家被不予批準(zhǔn)外，有3家企業(yè)的申請已歷經(jīng)3次延期再審。

五、口服麥角硫因的未來展望

從上述無論技術(shù)路徑、市場應(yīng)用或是審批進(jìn)度等各個方面，我們都非常欣喜得看到諸多中國的新興技術(shù)公司的身影，例如弈柯萊在制備技術(shù)路徑的雙輪驅(qū)動，將前沿的Nature論文落地成高效可行的產(chǎn)業(yè)化方案；僅三生物親自開展人體臨床實驗，牽頭整合全球范圍的臨床研究內(nèi)容，將其匯集成冊；以及國內(nèi)多個品牌公司多樣化多維度的應(yīng)用方案，都讓我們認(rèn)為口服麥角硫因在國內(nèi)的成長土壤已經(jīng)完全成熟。

我們相信，隨著中國在不遠(yuǎn)的將來放開口服麥角硫因的政策審批，麥角硫因必將成為又一桿體現(xiàn)中國生物制造全球競爭力優(yōu)勢的標(biāo)桿，不僅會給立足于中國的生物制造企業(yè)帶來巨大商機(jī)，也會讓更多的消費(fèi)者享受到這新一代的抗衰產(chǎn)品。

六、參考來源

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REVIVAL? Superfood Chocolate?

編輯：李麗