去年年底，數(shù)十名研究人員跨越數(shù)千英里攜手合作，展開(kāi)了一場(chǎng)拯救一名男嬰生命的競(jìng)賽。最終誕生了一個(gè)世界首創(chuàng)——一種為單個(gè)人量身定制的尖端基因編輯療法，并在破紀(jì)錄的6個(gè)月內(nèi)研發(fā)完成。

如今，嬰兒KJ Muldoon的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)正準(zhǔn)備重復(fù)這一療法至少5次，且速度將進(jìn)一步提升。

堿基編輯器可以在特定目標(biāo)位點(diǎn)修改DNA序列，從而允許糾正引起疾病的突變。

圖片來(lái)源：Hank Morgan/Science Photo Library

這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性臨床試驗(yàn)10月31日發(fā)表于《美國(guó)人類(lèi)遺傳學(xué)雜志》。該研究將采用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的一個(gè)分支——堿基編輯，它允許科學(xué)家對(duì)DNA序列進(jìn)行精確的“單字母”修改。研究計(jì)劃于明年啟動(dòng)，此前組織者已花費(fèi)數(shù)月時(shí)間與美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)談判，旨在簡(jiǎn)化基因編輯療法進(jìn)入試驗(yàn)前通常必須經(jīng)過(guò)的復(fù)雜程序。

參與治療KJ的醫(yī)生、美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的心臟病專(zhuān)家Kiran Musunuru說(shuō)，開(kāi)發(fā)KJ的療法是緊張忙碌的6個(gè)月，“但我認(rèn)為可以進(jìn)一步縮短時(shí)間”。

自KJ成功治療的消息公布以來(lái)，有個(gè)問(wèn)題始終困擾著許多罕見(jiàn)病患兒家庭：何時(shí)能輪到我們？過(guò)氧化物酶體疾病全球基金會(huì)的執(zhí)行董事Ryan Maple說(shuō)：“這一領(lǐng)域沒(méi)有‘放之四海而皆準(zhǔn)’的方法?！?/p>

目前發(fā)展勢(shì)頭正在增強(qiáng)。除了計(jì)劃在費(fèi)城進(jìn)行的臨床試驗(yàn)外，今年7月在美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校和加州大學(xué)舊金山分校成立的兒科CRISPR治療中心，也致力于開(kāi)發(fā)個(gè)性化基因編輯療法。今年9月，美國(guó)政府高級(jí)衛(wèi)生研究計(jì)劃局宣布啟動(dòng)兩項(xiàng)資助計(jì)劃支持“精密基因醫(yī)學(xué)”研發(fā)。

“我現(xiàn)在比過(guò)去更加樂(lè)觀?！泵绹?guó)南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家Joseph Hacia說(shuō)。

去年八月，在KJ 出生后不久，醫(yī)生意識(shí)到他有一個(gè)基因突變，導(dǎo)致無(wú)法正常合成一種至關(guān)重要的肝酶——磷酸氨基甲酰合成酶1（CPS1）。CPS1能解毒氨，是身體分解蛋白質(zhì)時(shí)形成的天然廢物。氨如果不從血液中清除，會(huì)損害大腦。多數(shù)CPS1缺乏癥患兒在等到目前唯一已知療法肝移植前就已生命垂危。

美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院的Rebecca Ahrens-Nicklas一直在與Musunuru合作開(kāi)發(fā)一種堿基編輯療法，該療法可以迅速部署以治療患有代謝紊亂的兒童。KJ將成為他們的第一個(gè)案例。

今年二月底，KJ接受了一種只為他設(shè)計(jì)的堿基編輯療法。CPS1缺乏癥的發(fā)生率大約為百萬(wàn)分之一。KJ接受的療法旨在找到他CPS1基因DNA序列中的一個(gè)錯(cuò)誤堿基，并將其替換成一個(gè)不同的堿基，從而能夠產(chǎn)生完整的CPS1蛋白。

經(jīng)過(guò)治療后，KJ的氨水平下降了，藥物使用量得以減少。從那以后，他努力學(xué)習(xí)獨(dú)立站立，吃固體食物，并邁出他的第一步。

與此同時(shí)，Musunuru和Ahrens-Nicklas一直忙于研究如何治療更多兒童。他們的試驗(yàn)將聚焦于7個(gè)基因（包括CPS1）中有一個(gè)發(fā)生突變的兒童，這些基因損害了處理氨的能力。他們計(jì)劃使用幾乎與治療KJ時(shí)完全相同的堿基編輯組件。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）通常會(huì)要求每種新配方進(jìn)行單獨(dú)的臨床試驗(yàn)，并進(jìn)行安全測(cè)試，以確保基因編輯組件沒(méi)有毒性。但在這種情況下，F(xiàn)DA已表示將接受來(lái)自KJ治療的一些安全數(shù)據(jù)。

有了這些變化，Musunuru預(yù)測(cè)團(tuán)隊(duì)能夠?qū)⑸a(chǎn)療法所需時(shí)間從6個(gè)月縮短到3或4個(gè)月。Musunuru希望，一旦另外5到15名兒童得到治療，F(xiàn)DA會(huì)考慮批準(zhǔn)這種治療方法。但研究人員需要找到一家公司來(lái)贊助申請(qǐng)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)