先前的研究證實(shí)，具有腫瘤清除作用的免疫 T 細(xì)胞需要與腫瘤細(xì)胞對好“暗號(hào)”后，才能打入腫瘤組織內(nèi)部，但具體如何進(jìn)行這種至關(guān)重要的信息交流，以及依賴哪些分子進(jìn)行交流，科學(xué)家不得而知。因此，了解這一過程對于臨床治療實(shí)體腫瘤意義非凡。

近期來自路德維希癌癥研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)趨化因子 CCL5 和 CXCL9 與實(shí)體瘤中的 CD8+T 細(xì)胞浸潤有關(guān)，且在腫瘤中具有 CCL5 和 CXCL9 共表達(dá)的腫瘤患者具有更長的存活期以及對檢查點(diǎn)阻斷免疫治療更加敏感的反應(yīng)。這一項(xiàng)研究發(fā)表于近期的?Cancer Cell?雜志。那么腫瘤細(xì)胞究竟與 T 細(xì)胞如何交流呢？我們來詳細(xì)了解一下這一關(guān)鍵過程。

路德維希癌癥研究中心的 George Coukos 博士表示，“他們發(fā)現(xiàn)了兩種關(guān)鍵的趨化因子CCL5 和 CXCL9 普遍與所有實(shí)體腫瘤的 T 細(xì)胞浸潤有關(guān)，這兩種分子同時(shí)存在于腫瘤組織當(dāng)中是 T 細(xì)胞植入和誘發(fā) T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素”。

那什么是趨化因子呢？它是指能夠吸引白細(xì)胞運(yùn)動(dòng)到感染部位的一些低分子量(多為8-10KD)的蛋白質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。雖然首先是在感染和炎癥作用中發(fā)現(xiàn)了趨化因子的作用，但近幾年越來越多的研究者認(rèn)識(shí)到趨化因子在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用。先前的研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子介導(dǎo)各種免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，幫助T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤并影響腫瘤免疫和治療結(jié)果。但是，這一過程涉及哪些趨化因子以及它們是如何相互作用的尚不清楚。

圖丨CXCL9 與 CCL5 相互作用示意圖（來源：Cancer Cell）

George Coukos 博士及其研究團(tuán)隊(duì)的研究明確了與腫瘤免疫療法密切相關(guān)的趨化因子，這些趨化因子既可以當(dāng)作生物標(biāo)記物，也可以實(shí)現(xiàn)更精確的腫瘤臨床分類。它還可以為新型腫瘤細(xì)胞的分類和其他免疫療法的設(shè)計(jì)提供有用的可靠信息。

早在 2003 年，Coukos 實(shí)驗(yàn)室就發(fā)現(xiàn)被 CD8+T 細(xì)胞浸潤的卵巢癌患者具有更高的存活率，這些浸潤的 CD8+T 細(xì)胞會(huì)破壞癌細(xì)胞和其炎性反應(yīng)。其他研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)實(shí)體腫瘤也存在相似的現(xiàn)象。

在目前的研究中，Coukos 和他的團(tuán)隊(duì)明確了兩種趨化因子 CCL5 和 CXCL9，這些趨化因子與實(shí)體瘤的 CD8+T 細(xì)胞浸潤相關(guān)。他們的研究表明CCL5由癌細(xì)胞表達(dá)，而 CXCL9 由其他存于腫瘤當(dāng)中的免疫細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)癌細(xì)胞減少其 CCL5 的產(chǎn)生時(shí)，CXCL9 表達(dá)也相應(yīng)下降。這導(dǎo)致腫瘤中 CD8+T 細(xì)胞的數(shù)量逐漸減少。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞中 CCL5 表達(dá)的降低與抑制其靶基因表達(dá)的 DNA 化學(xué)修飾相關(guān)，這種機(jī)制被稱為表觀遺傳沉默。研究人員提出，CCL5 的表觀遺傳沉默是腫瘤逃避免疫攻擊的一種適應(yīng)性機(jī)制。

圖丨CXCL9 在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)且與 CD8+T 細(xì)胞相關(guān)（來源：Cancer Cell）

作為身體內(nèi)的“惡霸”，腫瘤細(xì)胞本身必須抑制“機(jī)體警察”——免疫細(xì)胞的滲入與查殺，因此他們通過降低自身 CCL5 的表達(dá)，進(jìn)而降低與 CXCL9 的信號(hào)傳遞，最終降低“警察”的滲入。

研究人員表明，當(dāng) CCL5 吸取的 T 細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織并被腫瘤抗原激活時(shí)，它們會(huì)釋放出一種稱為干擾素 γ（IFN-γ）的信號(hào)蛋白，這導(dǎo)致聚集在腫瘤中的巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞分泌 CXCL9，進(jìn)而顯著促進(jìn) T 細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織當(dāng)中。這些發(fā)現(xiàn)表明 CCL5 和 CXCL9 可能是免疫治療可用的生物標(biāo)志物。

最值得注意的是，它們可以幫助醫(yī)生識(shí)別被活化 T 細(xì)胞浸潤的腫瘤患者，而這部分患者對抗 PD1 抗體等免疫療法更加敏感。同時(shí)，該發(fā)現(xiàn)也具有其本身的治療意義，是否將表觀遺傳修飾的抑制劑與免疫抗腫瘤療法相結(jié)合成為接下來研究人員要探討的工作。

來源：麻省理工中文評論