肌萎縮側(cè)索硬化癥（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，其主要特征是肌肉萎縮與肢體癱瘓。該疾病源于運動神經(jīng)元（控制肌肉的神經(jīng)細胞）的逐步損傷與死亡。

過去的神經(jīng)科學研究發(fā)現(xiàn)，一種名為 TDP-43（TAR DNA-binding protein 43） 的蛋白在ALS發(fā)病中起關(guān)鍵作用。TDP-43 通常參與 RNA 的加工與調(diào)控，但在 ALS 患者中，它異常聚集在軸突（神經(jīng)纖維）內(nèi)，導致神經(jīng)功能紊亂。

以色列特拉維夫大學（Tel Aviv University）、Sheba 醫(yī)學中心及多家研究機構(gòu)的科學家最近在《Nature Neuroscience》發(fā)表論文，揭示了一種此前未知的 “肌肉-神經(jīng)元通信通路”，該通路可能在 ALS 患者中逐漸失效，從而誘發(fā)運動神經(jīng)元退化。

該研究由 Eran Perlson 教授團隊主導。他解釋說：“我們的研究一直關(guān)注 ALS 中軸突和神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）的早期退變過程。NMJ 是神經(jīng)與肌肉連接的關(guān)鍵點，一旦受損，就會導致癱瘓。”

此前，Perlson 團隊已發(fā)現(xiàn) TDP-43 不僅在細胞核內(nèi)具有功能，也在軸突和 NMJ 中發(fā)揮重要作用。他們在患者肌肉活檢中觀察到，這種蛋白的異常變化在疾病早期就已出現(xiàn)。

在本次研究中，團隊利用 人類ALS活檢樣本、轉(zhuǎn)基因小鼠模型 以及 神經(jīng)元與肌肉共培養(yǎng)系統(tǒng)（microfluidic chambers），綜合成像、RNA測序與分子生物學技術(shù)，追蹤了 TDP-43 在軸突中的局部合成機制。

研究發(fā)現(xiàn)，肌肉細胞通過釋放含有微小RNA分子 miR-126a-5p 的細胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）與運動神經(jīng)元進行溝通。這種分子通常起“剎車”作用，防止 TDP-43 在軸突中過度合成與堆積。

然而在 ALS 中，這一通信系統(tǒng)被破壞，肌肉釋放的 miR-126a-5p 顯著減少，導致 TDP-43 在軸突中異常積聚，形成有害的蛋白聚集體。這種積聚干擾了 TDP-43 的正常功能，促使神經(jīng)肌肉接頭退化，并加速運動功能下降。

更令人關(guān)注的是，研究還在 SOD1 基因突變型ALS（SOD1 ALS） 患者和模型中也觀察到明顯的 TDP-43 病理變化。過去普遍認為 SOD1 ALS 不涉及 TDP-43 異常，這一發(fā)現(xiàn)提示不同類型的 ALS 可能在病理機制上存在“匯合點”。

當研究人員在小鼠模型與人源共培養(yǎng)系統(tǒng)中恢復(fù) miR-126 水平時，發(fā)現(xiàn) TDP-43 聚集減少、NMJ 結(jié)構(gòu)更健康、疾病癥狀延緩。這一結(jié)果為開發(fā)基于 miR-126 的基因療法提供了重要依據(jù)。

Perlson 表示：“我們的目標是恢復(fù) miR-126 的正常水平，作為潛在的 ALS 治療策略。我們目前正在尋求與具備 AAV 基因治療 經(jīng)驗的企業(yè)或研究者合作，希望能在一年內(nèi)完成關(guān)鍵的臨床前研究，包括毒性、安全性及分布等實驗，為臨床試驗奠定基礎(chǔ)?！?/p>

這項研究不僅為理解 ALS 的早期發(fā)病機制提供了新的線索，也為未來通過調(diào)節(jié) 肌肉—神經(jīng)元跨細胞通信 來延緩或阻斷疾病進程，開辟了新的治療方向。

參考文獻：Ariel Ionescu et al, Muscle-derived miR-126 regulates TDP-43 axonal local synthesis and NMJ integrity in ALS models,?Nature Neuroscience?(2025).?DOI: 10.1038/s41593-025-02062-6

編輯：王洪

排版：李麗