在大眾印象中，肥胖往往與高血脂、高血壓及心血管疾病密切相關(guān)。然而，最新發(fā)表于《Nature Medicine》的研究卻顛覆了這一傳統(tǒng)認(rèn)知：一種導(dǎo)致肥胖的基因缺陷——melanocortin 4 receptor（MC4R）基因缺失，竟可能帶來(lái)更健康的心血管表現(xiàn)和更低的血脂水平。

這項(xiàng)由英國(guó)劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)主導(dǎo)的研究，分析了來(lái)自“遺傳性肥胖研究”（Genetics of Obesity Study, GOOS）項(xiàng)目的 7,719 名嚴(yán)重肥胖兒童的基因數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)其中 316 名“首例患者”（probands）及其 144 名成年家屬攜帶功能缺失型（loss-of-function, LoF）MC4R 變異。研究團(tuán)隊(duì)隨后將這些人群與來(lái)自 UK Biobank 的 33 萬(wàn)多名對(duì)照人群進(jìn)行比較。

結(jié)果令人驚訝——即使在控制體重因素后，MC4R 缺陷人群的血壓、膽固醇和甘油三酯水平均顯著更優(yōu)，整體心血管風(fēng)險(xiǎn)更低。研究人員指出，這些結(jié)果顯示，肥胖本身并非心血管疾病的唯一決定因素，大腦中的代謝調(diào)控機(jī)制可能起到關(guān)鍵作用。

長(zhǎng)期以來(lái)，脂肪代謝研究多集中于腸道與肝臟，但該研究團(tuán)隊(duì)強(qiáng)調(diào)，大腦同樣在全身脂質(zhì)代謝中扮演核心角色，而 MC4R 受體正是這套中樞調(diào)控系統(tǒng)的重要“樞紐”。

為進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員設(shè)計(jì)了三步驗(yàn)證策略：

1. 臨床遺傳研究：分析 GOOS 隊(duì)列中攜帶 MC4R 變異的嚴(yán)重肥胖患者。

2. 大規(guī)模人群驗(yàn)證：在 UK Biobank 隊(duì)列中重復(fù)分析，確認(rèn)結(jié)果的普適性。

3. 高脂膳食實(shí)驗(yàn)：選取 11 名 MC4R 缺陷者與 15 名年齡、性別、BMI 匹配的志愿者，追蹤高脂餐后血脂變化。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果再次證實(shí)：盡管肥胖嚴(yán)重，MC4R 缺陷者的脂代謝反應(yīng)更健康——他們?cè)跀z入高脂餐后，體內(nèi)甘油三酯及脂蛋白水平升高幅度更小，脂肪酸處理效率更高。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，MC4R 通路的獨(dú)特作用為心血管疾病防治提供了全新思路。未來(lái)若能開發(fā)出模擬 MC4R 缺陷保護(hù)效應(yīng)的藥物，或可在不依賴減重的情況下降低血脂、改善代謝，從而造福更廣泛的患者群體。

“這項(xiàng)研究提醒我們，大腦不僅決定‘吃多少’，也決定‘脂肪如何被利用’?！毖芯孔髡呖偨Y(jié)道，“理解這些代謝信號(hào)通路，可能是攻克肥胖及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。”

參考文獻(xiàn)：Stefanie Zorn et al, Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk,?Nature Medicine?(2025).?DOI: 10.1038/s41591-025-03976-1

編輯：王洪

排版：李麗