在對(duì)抗癌癥的戰(zhàn)場(chǎng)上，科學(xué)家又添一項(xiàng)新武器——CAR-NK細(xì)胞（嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞）。與已廣為人知的CAR-T療法類似，這種工程化免疫細(xì)胞同樣可以被“編程”，精準(zhǔn)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。然而，CAR-NK細(xì)胞的一個(gè)主要難題在于——患者自身的免疫系統(tǒng)往往會(huì)排斥這些外源性細(xì)胞。

來(lái)自麻省理工學(xué)院（MIT）與哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)，近日在Nature Communications期刊發(fā)表研究成果，提出了一種全新的CAR-NK細(xì)胞改造策略。該技術(shù)顯著降低了免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)使這類細(xì)胞更容易被制成“off-the-shelf（現(xiàn)成可用）”產(chǎn)品——意味著患者在確診后即可快速獲得治療，而無(wú)需漫長(zhǎng)的個(gè)體化細(xì)胞制備周期。

MIT生物學(xué)教授、柯赫綜合癌癥研究所成員陳建柱（Jianzhu Chen）表示：“這項(xiàng)技術(shù)讓我們可以一步完成CAR-NK細(xì)胞的工程改造，使它們既能逃避免疫排斥，又能更高效、更安全地殺滅癌細(xì)胞?！?/p>

讓CAR-NK細(xì)胞“隱身”于免疫系統(tǒng)

NK細(xì)胞是人體天然免疫防御體系的重要組成部分，負(fù)責(zé)識(shí)別并清除癌細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞。傳統(tǒng)CAR-NK療法通常取自患者自身血液樣本，通過基因工程讓這些細(xì)胞表達(dá)特定的CAR蛋白，從而瞄準(zhǔn)腫瘤特異性抗原。然而，這一過程往往需耗時(shí)數(shù)周，且患者來(lái)源細(xì)胞可能活性不足。

科學(xué)家因此嘗試使用健康供者的NK細(xì)胞，批量生產(chǎn)并儲(chǔ)備，以便隨時(shí)使用。但供者細(xì)胞往往會(huì)被受者免疫系統(tǒng)識(shí)別為“異類”并迅速清除，導(dǎo)致療效受限。

在這項(xiàng)研究中，MIT團(tuán)隊(duì)找到了解決方案。他們發(fā)現(xiàn)，如果NK細(xì)胞表面不攜帶HLA-I類分子（HLA class I proteins），T細(xì)胞就更難識(shí)別并攻擊它們。于是，研究者通過一種短干擾RNA（siRNA）序列抑制了HLA-I基因的表達(dá)，使NK細(xì)胞能在宿主免疫系統(tǒng)中“隱身”。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還將CAR基因與PD-L1或單鏈HLA-E（SCE）基因一并導(dǎo)入。這兩種蛋白能進(jìn)一步增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗癌活性。所有基因被整合在一個(gè)DNA結(jié)構(gòu)單元（construct）中，實(shí)現(xiàn)了一步轉(zhuǎn)化——簡(jiǎn)單高效地將健康供者NK細(xì)胞變成免疫“隱形”的CAR-NK細(xì)胞。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞

研究人員在攜帶人類免疫系統(tǒng)的“人源化小鼠”中進(jìn)行了測(cè)試。這些小鼠被注入了淋巴瘤細(xì)胞。結(jié)果顯示，注入新型CAR-NK細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，NK細(xì)胞存活超過三周，并幾乎清除了全部癌細(xì)胞。相比之下，接受未改造或僅含CAR基因NK細(xì)胞的小鼠中，供者細(xì)胞在兩周內(nèi)被宿主免疫系統(tǒng)清除，腫瘤迅速擴(kuò)散。

此外，這種新型CAR-NK細(xì)胞極少引發(fā)“細(xì)胞因子釋放綜合征”——這是CAR-T療法常見且可能致命的副作用之一。

安全性提升，有望替代CAR-T

陳建柱教授認(rèn)為，憑借更好的安全性和較低的免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，CAR-NK細(xì)胞未來(lái)有潛力取代CAR-T細(xì)胞，成為主流免疫療法之一。現(xiàn)有正在開發(fā)的CAR-NK療法，如針對(duì)淋巴瘤等癌癥的治療方案，都可通過加入本研究的構(gòu)建體（construct）進(jìn)一步優(yōu)化。

目前，研究團(tuán)隊(duì)正與達(dá)納-法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）合作，準(zhǔn)備將該技術(shù)推進(jìn)至臨床試驗(yàn)階段。團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃與一家本地生物技術(shù)公司合作，探索將CAR-NK細(xì)胞用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（lupus）——一種由免疫系統(tǒng)攻擊自身組織的慢性疾病。

“這不僅僅是一項(xiàng)癌癥治療的新策略，”陳教授表示，“它可能代表著一種免疫細(xì)胞工程化的通用平臺(tái)，能夠在未來(lái)同時(shí)服務(wù)于癌癥和自身免疫性疾病的治療?！?/p>

參考文獻(xiàn)：Selective HLA knockdown and PD-L1 expression prevent allogeneic CAR-NK cells rejection and enhance safety and anti-tumor responses in xenograft mice,?Nature Communications?(2025).

編輯：王洪

排版：李麗