無論是敲打鍵盤、趕公交，還是哼起一首歌，我們的每一個動作與念頭，都依賴于大腦中約1000億個神經(jīng)元的協(xié)同工作。而神經(jīng)元之間的“對話”，正是在被稱為突觸（synapse）的微小連接處完成的。

在突觸中，神經(jīng)元通過釋放被稱為神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitters）的化學(xué)信號，實現(xiàn)信息的傳遞與整合?？刂七@一關(guān)鍵過程的分子之一，是蛋白質(zhì) UNC13A（Munc13-1）。它不僅負責(zé)啟動神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，還決定突觸的可塑性——也就是大腦學(xué)習(xí)與記憶的基礎(chǔ)。

但最近，一項由德國馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所（MPI）、柏林萊布尼茨分子藥理研究所、蘇黎世大學(xué)和格林尼治大學(xué)合作完成的最新研究揭示：UNC13A基因的突變，會導(dǎo)致一種此前從未被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙。相關(guān)成果已發(fā)表于頂級期刊 Nature Genetics。

50名患者揭示新疾病譜

研究團隊在全球多家臨床中心的支持下，已在50名患者中確認了這一綜合征。對許多長期未能確診的患者來說，這項研究終于揭開了病因之謎。

這類突變造成的癥狀跨度極大：部分患者表現(xiàn)為輕度發(fā)育遲緩或語言障礙，而另一些則出現(xiàn)智力缺陷、運動障礙、震顫或癲癇發(fā)作；嚴重時甚至可能導(dǎo)致早期死亡。

三種亞型，對應(yīng)不同機制

Brose團隊在UNC13A研究領(lǐng)域深耕多年。借助小鼠與線蟲模型，他們利用電生理方法分析了不同基因變體對突觸信號傳遞的影響，最終揭示了三種分子機制不同的疾病亞型。

研究負責(zé)人之一、柏林的 Noa Lipstein 博士解釋道：“患者的癥狀取決于UNC13A蛋白的哪一項功能受損。每一種亞型都有獨立的神經(jīng)通訊異常，因此未來的治療也必須分型設(shè)計?！苯刂聊壳?，研究人員已明確了20名患者的致病分子機制，為后續(xù)精準治療奠定了基礎(chǔ)。

新療法曙光：反義寡核苷酸

Brose表示，這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了疾病的根源，也為未來療法提供了方向?！袄?，反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide）療法有望通過抑制異常蛋白的產(chǎn)生、提升正常UNC13A蛋白的比例，從而緩解患者癥狀?！?/p>

更值得注意的是，UNC13A蛋白的異常不僅與罕見的發(fā)育障礙相關(guān)，還可能參與肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）、額顳葉癡呆（FTD）和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的進展。研究人員認為，這一發(fā)現(xiàn)可能成為未來治療這些常見腦病的突破口。

?“基礎(chǔ)研究的積累，終將指向治愈”

Lipstein在論文中總結(jié)道：“我們的工作再次證明，長期而系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究至關(guān)重要。只有找準疾病的分子根源，才能真正為臨床治療開辟新路徑?！边@項研究不僅為一類罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙找到了分子答案，也再次提醒我們：看似“冷門”的基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)，正在一點點改變未來的醫(yī)學(xué)版圖。

參考文獻：Reza Asadollahi et al, Pathogenic UNC13A variants cause a neurodevelopmental syndrome by impairing synaptic function,?Nature Genetics?(2025).?DOI: 10.1038/s41588-025-02361-5

編輯：周敏

排版：李麗