南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院郭霞團(tuán)隊(duì)與南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院張健團(tuán)隊(duì)、深圳市病毒腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李欣團(tuán)隊(duì)合作，揭示了N4-乙酰胞苷（ac4C）修飾促進(jìn)宮頸癌進(jìn)程與免疫抑制的新機(jī)制。近日，相關(guān)成果發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》。

“ac4C修飾可能與人類(lèi)多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但其中機(jī)制尚未闡釋十分清晰。”論文通訊作者郭霞表示，該研究揭示了NAT10（N-乙酰轉(zhuǎn)移酶）介導(dǎo)的ac4C修飾通過(guò)促進(jìn)糖酵解作用，增強(qiáng)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在宮頸癌免疫微環(huán)境的浸潤(rùn)，并誘導(dǎo)了宮頸癌免疫抑制的發(fā)生，從而加速宮頸癌發(fā)展進(jìn)程；通過(guò)抑制NAT10可與PD-L1阻斷免疫治療起到協(xié)同增效作用。

研究人員通過(guò)臨床組織樣本、動(dòng)物和細(xì)胞水平的一系列實(shí)驗(yàn)，從組織芯片分析、細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)和分子機(jī)制三個(gè)不同層面闡述了NAT10介導(dǎo)的ac4C-RNA修飾在宮頸癌進(jìn)展中扮演的“促癌”的角色。同時(shí)利用mRNA穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、acRIP-qPCR、NAT10突變載體的構(gòu)建等實(shí)驗(yàn)闡述了NAT10通過(guò)ac4C依賴(lài)的方式使得FOXP1的翻譯效率增強(qiáng)，且發(fā)現(xiàn)了FOXP1作為轉(zhuǎn)錄因子可激活糖代謝關(guān)鍵酶GLUT4和KHK的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞的糖酵解水平顯著增加。

更重要的是，研究人員首次發(fā)現(xiàn)NAT10介導(dǎo)的ac4C修飾所導(dǎo)致的宮頸癌細(xì)胞糖酵解增強(qiáng)、乳酸生成的增加促進(jìn)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在宮頸癌免疫微環(huán)境的浸潤(rùn)，并誘導(dǎo)了宮頸癌免疫抑制的發(fā)生。并且，NAT10敲低與PD-L1阻斷治療的協(xié)同作用，通過(guò)降低宮頸癌細(xì)胞的糖酵解水平，減少乳酸的產(chǎn)生，改善腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，最終起到協(xié)同增效抑制了腫瘤的進(jìn)展。

郭霞表示，該研究發(fā)現(xiàn)NAT10可作為宮頸癌進(jìn)程中代謝和免疫聯(lián)合治療的潛在靶點(diǎn)，探索了抑制NAT10和PD-L1免疫治療在宮頸癌進(jìn)展中的協(xié)同治療作用，提示宮頸癌治療中靶向新型ac4C修飾具有很好的應(yīng)用前景，為未來(lái)以NAT10為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202302705

來(lái)源：《先進(jìn)科學(xué)》、中國(guó)科學(xué)報(bào)