中國科學院上海藥物研究所張繼穩(wěn)團隊與臨港實驗室研究員殷憲振、江西中醫(yī)藥大學博士Abid Naeem等合作，在ACS Molecular Pharmaceutics上，發(fā)表了題為Advances in Structure Pharmaceutics from Discovery to Evaluation and Design的綜述文章（當期封面）。

關于制劑結構的研究由來已久，但限于常規(guī)方法多為外部觀察、宏觀觀察。而同步輻射光源成像等先進技術，為制劑研究提供了3D結構研究工具，特別是張繼穩(wěn)、肖體喬、Peter York等基于上海光源開展了多年研究，形成并豐富了結構藥劑學理論和方法?？蒲腥藛T初期開展了制劑結構的表征研究，即利用先進的三維原位成像技術，“窺見”制劑內(nèi)部豐富多彩的復雜結構。同步輻射光源顯微斷層掃描成像具有成像精度高、成像速度快、能進行相襯成像、可實現(xiàn)原位無損成像等優(yōu)點，是進行制劑結構的有力方法?？蒲腥藛T利用這一方法開展了片劑、微丸、微球、粉體、納米制劑等多種給藥系統(tǒng)的三維結構研究，從3D結構、定量結構出發(fā)，重新認識藥物制劑（圖1）。

隨著對制劑結構的探究及經(jīng)驗積累，結構藥劑學的研究重點由制劑結構的發(fā)現(xiàn)，逐步轉(zhuǎn)向剖析制劑結構對藥物的釋放、靶向特征的影響及其與生物體內(nèi)復雜結構的相互作用，通過藥物遞送系統(tǒng)的內(nèi)部結構、定量結構，加深對結構化的釋藥機制的認知。例如，研究人員通過觀測滲透泵片釋放過程中結構演變，提出了雙層滲透泵片藥物釋放新模型——“地下河”藥物釋放模型，以及符合滲透泵片由結構決定的釋藥機制（圖2A）。該研究利用同步輻射光源顯微斷層掃描成像，凝膠骨架片釋放過程中結構的演變清晰可見，整體呈現(xiàn)出溶蝕層、擴散層和溶脹層的典型結構（圖2B）。此外，生物體內(nèi)復雜的組織生理結構、病理結構影響藥物遞送系統(tǒng)的體內(nèi)命運。例如，由于呼吸系統(tǒng)氣管樹結構復雜，經(jīng)口吸入藥物微粒在肺內(nèi)的沉積受到影響。研究表明，干粉吸入微粒在小鼠肺內(nèi)的沉積呈現(xiàn)出顯著的分布差異，即右肺下葉藥物沉積量多于其他肺葉（圖2C）。

基于前期研究成果與經(jīng)驗，現(xiàn)階段結構藥劑學研究著力于制劑的評價與開發(fā)，設計新劑型，構建以制劑結構為基礎的藥品監(jiān)管方法。評估制劑的體內(nèi)外相關性是一項重要任務，體外溶出試驗是常用的評價制劑釋放行為的方法，但少有研究關注制劑在體內(nèi)溶出時的結構變化。科研人員嘗試從制劑結構出發(fā)，提出基于制劑結構的體內(nèi)外相關性評價，并依據(jù)此策略，剖析結構在動物體內(nèi)的結構特征與其在體外釋放度測定介質(zhì)中的結構特征及相關性，為體內(nèi)外相關性評價提供新策略（圖3A、B）?；谥苿┙Y構的評價策略可用于檢測片劑中的裂縫，相比于其他評價方法在此類檢測中具有優(yōu)越性（圖3C）。

論文鏈接

當期封面

圖1.?多種藥物遞送系統(tǒng)的3D結構

圖2.?藥物遞送系統(tǒng)結構及微粒制劑在體內(nèi)的空間分布特征：（A）滲透泵片“地下河”藥物釋放模型；（B）凝膠骨架片藥物釋放結構演變；（C）呼吸道結構對吸入微粒在肺內(nèi)沉積的作用。

圖3.?以結構為基礎的制劑評價：（A）腸溶微丸在體外溶出過程的結構演變；（B）腸溶微丸在體內(nèi)溶出過程的結構演變；（C）片劑中縫隙的檢測

來源： 上海藥物研究所