文章要點(diǎn)：

• 液體腫瘤和固體腫瘤與CAR T細(xì)胞的相互作用不同
• 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和其他實(shí)體腫瘤中，干擾素γ信號通路是CAR T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷所必需的
• 加強(qiáng)干擾素信號通路是CAR T細(xì)胞免疫治療實(shí)體腫瘤的潛在新治療策略

麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，干擾素γ受體（IFNgR）信號通路對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤作用于CAR T細(xì)胞免疫療法殺傷力的敏感性至關(guān)重要。在其他實(shí)體腫瘤中也觀察到了同樣的現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)可能部分地解釋了為什么液體腫瘤和固體腫瘤對CAR T細(xì)胞治療的反應(yīng)非常不同。這項(xiàng)研究發(fā)表在《Nature》期刊上。

嵌合抗原受體（CAR）是一種合成分子，專門命令免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞識別并粘附在目標(biāo)或抗原上。CAR識別腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)。盡管CAR療法對白血病和淋巴瘤等血液系統(tǒng)癌癥的治療產(chǎn)生了革命性的影響，但這并沒有轉(zhuǎn)化為對實(shí)體腫瘤的成功。

為了確定實(shí)體腫瘤的抗性途徑，由麻省總醫(yī)院癌癥中心細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目主任、醫(yī)學(xué)博士Marcela Maus博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員開發(fā)了一種膠質(zhì)母細(xì)胞瘤全基因組CRISPR敲除篩查法。

Marcela Maus博士

麻省總醫(yī)院癌癥中心細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目主任

哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授

第一作者Rebecca Larson博士解釋道：“通過CRISPR篩查法，我們能夠以完全無偏見的方式對整個基因組進(jìn)行檢查，而不是一次尋找一兩個感興趣的基因。”這使研究人員能夠查看哪些基因丟失，并確定實(shí)體腫瘤用于逃避CAR T細(xì)胞治療的耐藥性機(jī)制。在這項(xiàng)研究中，他們用CAR對篩查中的每個條形碼細(xì)胞施加選擇性壓力?！拔覀冸S后對這些細(xì)胞進(jìn)行了測序，可以看到哪些腫瘤細(xì)胞在之后還活著，告訴我們哪些基因被敲除了?！?/p>

Rebecca Larson博士

麻省總醫(yī)院癌癥中心細(xì)胞免疫治療項(xiàng)目研究員

當(dāng)Larson及其同事在多個膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系（包括來自患者的幾個細(xì)胞系）中應(yīng)用該篩查時(shí)，他們意外地發(fā)現(xiàn)干擾素γ信號通路中基因的丟失使他們對CAR T細(xì)胞的殺傷產(chǎn)生了抵抗力。Larson補(bǔ)充說：“這意味著這些干擾素γ相關(guān)的基因是腫瘤在面對CAR作用后會死亡所必需的基因，這是我們以前不知道的，也是我們沒有想到的?！?/p>

在敲除小鼠基因的模型中也發(fā)現(xiàn)了同樣的抵抗模式。對包括胰腺、卵巢和肺細(xì)胞系在內(nèi)的其他實(shí)體腫瘤類型的進(jìn)一步研究表明：對CAR T細(xì)胞療法的抗性是由干擾素γ通路基因的喪失所導(dǎo)致的。

Larson解釋說：“我們發(fā)現(xiàn)CAR T細(xì)胞沒有與缺乏干擾素γ信號的膠質(zhì)母細(xì)胞結(jié)合，雖然干擾素γ不會直接殺死腫瘤細(xì)胞，但它使腫瘤細(xì)胞更粘稠。這樣，CAR T細(xì)胞就能更好地與它們結(jié)合，并消除腫瘤細(xì)胞?！?/p>

相反地，研究人員觀察到，干擾素γ通路對白血病、淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤對CAR T細(xì)胞療法的敏感性沒有影響。Larson表示：“我們可以看到固體和液體腫瘤對CAR T細(xì)胞療法的反應(yīng)方式不同，這對我們?nèi)绾卧O(shè)計(jì)未來的療法非常具有參考價(jià)值?！?/p>

Maus表示，展望未來，這一發(fā)現(xiàn)為研究人員提供了兩方面的臨床機(jī)會。首先，通過靶向干擾素γ通路增強(qiáng)T細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞結(jié)合的相互作用，可以通過CAR T細(xì)胞療法改善固體腫瘤的反應(yīng)。其次，在液體腫瘤中阻斷這一途徑可能有助于減少眾所周知的CAR T細(xì)胞療法的毒性，即細(xì)胞因子釋放綜合癥。她補(bǔ)充說：“即使CAR T細(xì)胞治療在某些情況下可以達(dá)到驚人的效果，在一些液體腫瘤中的治愈率超過40%，但毒性卻是一個真正的問題。抑制這些癌癥中的干擾素γ可能會保持療效，同時(shí)會降低劇烈浮動的毒性。”

關(guān)于美國麻省總醫(yī)院

麻省總醫(yī)院成立于1811年，是哈佛醫(yī)學(xué)院最初設(shè)立且規(guī)模最大的教學(xué)醫(yī)院。我們擁有全美最大的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究項(xiàng)目，同時(shí)也是美國國立衛(wèi)生研究院研究資金最大的接受者，我們的研究項(xiàng)目橫跨醫(yī)院的20多個臨床部門和中心。麻省總醫(yī)院可以為幾乎每一個?？坪痛螌？?、內(nèi)科和外科領(lǐng)域提供精準(zhǔn)的診斷和治療。我們的六個多學(xué)科護(hù)理中心以癌癥、消化系統(tǒng)疾病、心臟病、神經(jīng)內(nèi)科、血管醫(yī)學(xué)和創(chuàng)傷中心的創(chuàng)新而聞名世界。另外麻省兒童總醫(yī)院提供全面的小兒保健服務(wù)，從初級護(hù)理到運(yùn)用尖端療法診治復(fù)雜和罕見的疾病。麻省總醫(yī)院連續(xù)多年被《美國新聞與世界報(bào)道》評為美國最頂級醫(yī)院之一，在14項(xiàng)專科排名中均獲得名次的醫(yī)院。在接受評估的近5000家醫(yī)院中，麻省總醫(yī)院自1990年評選舉辦開始便一直占據(jù)榮譽(yù)榜頂級醫(yī)院之列。

參考：

原文鏈接:

https://www.massgeneral.org/news/press-release/novel-immunotherapy-mechanism-suppresses-breast-cancer-development

編輯：李麗