肝癌是一類嚴(yán)重的癌癥，盡管不少患者在疾病早期就得到了有效的診斷和治療，但該病的復(fù)發(fā)率依然很高。尤其是對于病情已進(jìn)入中晚期的患者而言，預(yù)后并不樂觀，而且如果癌癥擴(kuò)散到了周邊的淋巴結(jié)，患者的5年生存率只有11%；當(dāng)癌癥擴(kuò)散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。

圖片來源：2016.igem.org

據(jù)美國CDC數(shù)據(jù)顯示，在過去16年間美國肝癌死亡率上升了43%。肝癌發(fā)病率升高最多的年齡段為55-64歲，從2000年至2013年間上升了109%，此后保持平穩(wěn)，誘發(fā)美國人群肝癌的風(fēng)險因素包括HBV或HCV的慢性感染、肝硬化、遺傳性肝病及過量飲酒。我國素有“肝癌大國”之稱，全球有50%以上的新發(fā)和死亡肝癌患者在中國。據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《全球癌癥報告2014》顯示，中國肝癌的新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位。2015年我國新發(fā)肝癌46.6萬例，肝癌死亡例數(shù)為42.2萬例，是我國因腫瘤導(dǎo)致死亡的第三大致死原因。肝癌起病隱匿，盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但因患者大多合并基礎(chǔ)肝病，或者在確診時大部分已達(dá)中晚期，能獲得手術(shù)切除機(jī)會的患者僅有20%-30%。

我國的人口約占全球人口的1/5，但肝癌的發(fā)病率和死亡率都超過了全球一半（接近60%），我國的肝癌和西方不同，歐美肝癌患者發(fā)病原因多以丙型肝炎病毒為主，依靠現(xiàn)有的技術(shù)手段就可達(dá)到很高的治愈率，而中國肝癌患者多以乙型肝炎病毒為主，仍然是醫(yī)學(xué)上的治療難點(diǎn)。

近年來，科學(xué)家們在肝癌研究領(lǐng)域取得了重要的研究進(jìn)展，本文中我們從近期肝癌發(fā)病機(jī)制、檢測手段、如何預(yù)防抑制肝癌方面對相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行回顧分析。

2017年12月發(fā)表在Cancer Cell雜志上的一篇研究報告中，來自瑞士的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，蛋白mTOR或能刺激肝臟腫瘤中脂質(zhì)的產(chǎn)生，從而滿足癌細(xì)胞對營養(yǎng)代謝和能量的需求，通過對肝細(xì)胞癌患者機(jī)體的組織樣本進(jìn)行分析，研究者指出，能促進(jìn)脂肪酸和脂質(zhì)合成的mTORC2及其信號通路在癌癥患者的腫瘤樣本中處于激活狀態(tài)，而這種蛋白復(fù)合體在良性脂肪肝向惡性肝細(xì)胞癌的進(jìn)展過程中扮演著關(guān)鍵角色[1]。2018年月，來自天津醫(yī)科大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的新分子，研究者指出，惡性肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中的Shc3蛋白表達(dá)的增強(qiáng)與癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，相關(guān)研究結(jié)果表明，Shc3在肝細(xì)胞癌的進(jìn)展中有重要作用，其或許能作為一種新的標(biāo)志物和潛在靶點(diǎn)幫助研究人員開發(fā)肝癌的新型療法[2]。此前發(fā)表在Nature雜志上的一篇研究報告中，研究人員揭示了慢性炎癥誘發(fā)肝癌的分子機(jī)制，研究者指出，慢性肝臟炎癥會通過抑制機(jī)體的免疫監(jiān)督功能來促進(jìn)癌癥產(chǎn)生[3]。2018年3月，來自我國遵義醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了能調(diào)節(jié)肝癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的新分子，文章中，研究人員對Na+/Ca2+交換蛋白1（NCX1）以及經(jīng)典的瞬時受體電位通道6（TRPC6）在肝細(xì)胞癌中調(diào)節(jié)TGFβ信號通路方面發(fā)揮的作用進(jìn)行了研究，相關(guān)研究結(jié)果揭示了TRPC6/NCX1分子復(fù)合體在肝細(xì)胞癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程以及對TGFβ信號通路調(diào)控方面發(fā)揮的作用，提示TRPC6和NCX1或可成為治療肝細(xì)胞癌的新靶點(diǎn)[4]。

圖片來源：theconversation.com

2018年5月份發(fā)表在Hepatology雜志上的一篇研究報告中，來自南昌大學(xué)的研究者發(fā)現(xiàn)，泛素樣蛋白能夠破壞底物mRNA和蛋白的一致性，從而促進(jìn)肝癌的進(jìn)展[5]。6月，在華盛頓召開的2018年消化性疾病周會議上，來自梅奧診所的研究人員發(fā)表了最新的II期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，研究者比較了一組DNA標(biāo)志物和α甲胎蛋白是否能作為一種新方法來檢測肝癌；研究者利用一種異常的DNA標(biāo)志物開發(fā)出了一種簡單的血液檢測手段，從而就能檢測90%以上的可治愈階段的腫瘤患者。2018年9月，來自德國等5個國家的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，垂死的肝細(xì)胞周圍的細(xì)胞環(huán)境能夠決定腫瘤細(xì)胞所采取的路徑，即細(xì)胞所處的微環(huán)境能夠影響其所產(chǎn)生的肝癌類型，這對于開發(fā)不同類型肝癌的治療手段或許非常關(guān)鍵[6-7]。

2018年10月，發(fā)表在Cell雜志上的一篇研究報告中，來自喬治亞州立大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，在加工食品中添加高度精煉的纖維（細(xì)纖維）或會對人類健康產(chǎn)生負(fù)面影響，比如促進(jìn)肝癌發(fā)生等。研究者指出，人們普遍認(rèn)為對機(jī)體健康有益的可溶性纖維或許對機(jī)體有害，甚至還會誘發(fā)諸如肝癌等嚴(yán)重疾病[8]。同一個月發(fā)表在Cell雜志上的一篇研究報告中，研究人員以小鼠模型和人體活組織為研究對象，證實(shí)了肥胖人群患上肝癌的一種新的途徑并不依賴于非酒精性脂肪性肝炎或肝硬化的產(chǎn)生，這對于肥胖與肝癌之間的關(guān)聯(lián)提供了新的研究線索和依據(jù)[9]。

除了在闡明誘發(fā)肝癌的分子機(jī)制上科學(xué)家們?nèi)〉昧酥匾难芯砍晒?，科學(xué)家在如何有效預(yù)防肝癌、降低肝癌發(fā)病風(fēng)險并且治療肝癌上也進(jìn)行了大量研究并取得了很多可喜的成果。2017年11月，一項(xiàng)刊登在國際雜志Cell Reports上的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究開發(fā)出了一種有效預(yù)防肝癌的新型策略，文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，一種常用的合成性的雙鏈RNA（dsRNA）能明顯增強(qiáng)機(jī)體先天性的抗腫瘤免疫功能，其或能被潛在地用作疫苗來預(yù)防高風(fēng)險肝癌個體的癌癥發(fā)生[10]。2018年1月，來自中國臺灣的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)自噬或能有效抑制肝癌的發(fā)生，研究者指出，自噬活性和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白Cyclin D1的表達(dá)在肝細(xì)胞癌的發(fā)生過程中扮演著關(guān)鍵角色[11]。2018年2月，發(fā)表在Nature Communications雜志上的一篇研究報告中，來自特拉華大學(xué)和伊利諾伊大學(xué)的科學(xué)家們將神藥二甲雙胍于基因療法相結(jié)合成功治療了肝癌[12]。同一個月，來自新加坡的科學(xué)家成功開發(fā)出重建肝癌的類器官，這或能幫助進(jìn)行快速準(zhǔn)確的肝癌藥物的篩選，文章中，研究者所開發(fā)的新型海綿支架能夠維持正常的肝臟細(xì)胞生長，同時其還能保持用于藥物檢測的肝癌的重要特性，這或許就有望根據(jù)患者肝癌細(xì)胞的藥物檢測結(jié)果來幫其選擇最佳的療法[13]。

圖片來源：hindawi.com

肝細(xì)胞癌是一種高死亡率的原發(fā)性肝癌，也是肝硬化患者死亡的主要原因，肝癌的分子發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜且具有異質(zhì)性，雖然經(jīng)過多年努力，肝細(xì)胞癌的診斷和治療都已經(jīng)發(fā)生了重大變化，但仍然缺少穩(wěn)定可靠的診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，2018年5月，來自上海長征醫(yī)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種名為SHP-1的非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶或有望作為肝細(xì)胞癌的診斷標(biāo)志物及新靶點(diǎn)，這對于未來開發(fā)靶向性肝癌療法或許提供了新的思路和線索[14]。8月份，發(fā)表在Journal of Clinical Investigation雜志上的一篇研究報告中，來自奧古斯塔大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，名為髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體1(TREM1)的炎癥放大因子或能通過加劇肝臟炎癥和肝纖維化而促進(jìn)肝病的進(jìn)展[15]。

8月份，發(fā)表在PLoS Biology上的一篇研究報告中，來自帝國理工學(xué)院的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新型的細(xì)胞機(jī)制或能用來靶向作用腫瘤組織；這種新發(fā)現(xiàn)的“開關(guān)”能夠控制兩種蛋白質(zhì)的活性，即腫瘤抑制子DLC1和talin蛋白，這兩種蛋白質(zhì)均能控制癌細(xì)胞是否會擴(kuò)散到機(jī)體其它部位[16]。9月，一篇發(fā)表在Cancer Causes & Control雜志上的研究報告中，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種常用于治療2型糖尿病的藥物—二甲雙胍或有望防止個體患上肝癌，研究者指出，服用二甲雙胍治療2型糖尿病的病人比服用其他藥物的病人患肝癌的概率更低[17]。近日JAMA Oncology雜志上刊登的一項(xiàng)最新的研究中，來自中國等四國的研究人員通過研究再次證實(shí)，定期服用阿司匹林能夠降低個體患肝細(xì)胞癌的風(fēng)險，研究者指出，在5年及以上的時間里，每周服用兩片或以上的325毫克阿司匹林片劑或能有效降低肝細(xì)胞癌的風(fēng)險[18]。隨著科學(xué)家們在肝癌發(fā)病機(jī)制、預(yù)防、療法開發(fā)等領(lǐng)域中進(jìn)行大量深入研究，相信后期定能夠開發(fā)出有效預(yù)防肝癌且根治肝癌的新型療法。

來源：生物谷

參考資料：

【1】Yakir Guri， Marco Colombi， Eva Dazert， et al. mTORC2 Promotes Tumorigenesis via Lipid Synthesis. Cancer Cell (2017). DOI： 10.1016/j.ccell.2017.11.011

【2】Yun Liu， et al. Demethylation-induced overexpression of Shc3 drives c-Raf-independent activation of MEK/ERK in HCC. Cancer Research， DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-17-2432

【3】Shabnam Shalapour， Xue-Jia Lin， Ingmar N. Bastian et al. Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity. Nature， Published online：08 November 2017， doi：10.1038/nature24302

【4】Jingyu Xu， et al. The NCX1/TRPC6 complex mediates TGFβ-driven migration and invasion of human hepatocellular carcinoma cells.Cancer Research， DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-17-2061

【5】Jinlong Yan， et al. FAT10 overexpression disturbs WISP1 protein and mRNA expression to promote hepatocellular carcinoma progression. Hepatology， https：//doi.org/10.1002/hep.30105

【6】Marco Seehawer， Florian Heinzmann， Luana D’Artista et al. Necroptosis microenvironment directs lineage commitment in liver cancer. Nature，? 12 September 2018， doi：10.1038/s41586-018-0519-y.

【7】Eli Pikarsky. Neighbourhood deaths cause a switch in cancer subtype. Nature，? 12 September 2018， doi：10.1038/d41586-018-06217-3.

【8】Marcus Grohmann， Florian Wiede， Garron T. Dodd et al. Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC. Cell，? 25 October 2018， doi：10.1016/j.cell.2018.09.053.

【9】Vishal Singh，Beng San Yeoh，Benoit Chassaing， et al. Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell(2018). DOI： 10.1016/j.cell.2018.09.004

【10】Jin Lee， Rui Liao， Gaowei Wang， et al. Preventive Inhibition of Liver Tumorigenesis by Systemic Activation of Innate Immune Functions. Cell Reports(2017). DOI： 10.1016/j.celrep.2017.10.064

【11】Shan-Ying Wu， et al. Hepatocellular carcinoma-related cyclin D1 is selectively regulated by autophagy degradation system. Hepatology， DOI： 10.1002/hep.29781

【12】Dannielle DeWaal et al. ， Hexokinase-2 depletion inhibits glycolysis and induces oxidative phosphorylation in hepatocellular carcinoma and sensitizes to metformin.Nature Communications (2018). DOI： 10.1038/s41467-017-02733-4

【13】Eliza Li ShanFong，Tan BoonToh，Quy Xiao XuanLin，et al. Generation of matched patient-derived xenograft in vitro-in vivo models using 3D macroporous hydrogels for the study of liver cancer. Biomaterials，March 2018， doi：10.1016/j.biomaterials.2017.12.026

【14】Liang-Zhi Wen， et al. SHP-1 acts as a Tumor Suppressor in Hepatocarcinogenesis and HCC Progression. Cancer Research，DOI： 10.1158/0008-5472.CAN-17-3896

【15】Anh Thu Nguyen-Lefebvre et al， The innate immune receptor TREM-1 promotes liver injury and fibrosis， Journal of Clinical Investigation (2018). DOI： 10.1172/JCI98156.

【16】Alexander William M. Haining，Rolle Rahikainen，Ernesto Cortes， et al. Mechanotransduction in talin through the interaction of the R8 domain with DLC1. PLOS Biology (2018). DOI： 10.1371/journal.pbio.2005599

【17】Harvey J. Murff et al. Metformin use and incidence cancer risk： evidence for a selective protective effect against liver cancer， Cancer Causes & Control (2018). DOI： 10.1007/s10552-018-1058-4

【18】Tracey G. Simon， Yanan Ma， Jonas F. Ludvigsson et al. Association Between Aspirin Use and Risk of Hepatocellular Carcinoma. JAMA Oncology，? 4 October 2018， doi：10.1001/jamaoncol.2018.4154.