普通T細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為免疫抑制劑，用于治療多種疾病。圖片來(lái)源：CALLISTA IMAGES

本報(bào)訊?今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予3位科學(xué)家，以表彰調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的發(fā)現(xiàn)。這種細(xì)胞能夠阻止機(jī)體自身器官受到意外的免疫攻擊。如果科學(xué)家能制造出大量Tregs，并在體內(nèi)長(zhǎng)期存在且持續(xù)發(fā)揮作用，那么它們可能會(huì)成為治療自身免疫性疾病的有效療法。

現(xiàn)在，新晉諾獎(jiǎng)得主之一、日本大阪大學(xué)的免疫學(xué)家坂口志文用一種新方法制造出了大量持久存在的Tregs。在10月22日發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的兩篇論文的第一篇中，他和同事描述了實(shí)驗(yàn)室生成的細(xì)胞如何有效抑制小鼠的免疫反應(yīng)。在第二篇論文中，他和其他研究人員制造Tregs來(lái)治療小鼠的一種自身免疫性皮膚病，并用類似方法從疼痛性病癥患者的血液中制造出人類Tregs。

傳統(tǒng)T細(xì)胞帶有受體，能夠識(shí)別特定蛋白質(zhì)（被稱為抗原），這些抗原通常存在于微生物或其他入侵者身上，從而引發(fā)免疫攻擊。相比之下，Tregs是和平維護(hù)者，能識(shí)別包括人體自身蛋白質(zhì)在內(nèi)的抗原，并阻止免疫細(xì)胞攻擊帶有這些標(biāo)記的組織。

科學(xué)家已嘗試各種方法，利用天然Tregs的力量抑制過(guò)度的免疫反應(yīng)，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的一種方法是從人體血液中獲取細(xì)胞并在培養(yǎng)皿中增殖，然后將它們輸回患者體內(nèi)。最近，科學(xué)家還在這些細(xì)胞中植入被稱為CAR的人工受體，以靶向特定的疾病相關(guān)抗原。但美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的免疫學(xué)家唐啟智指出，天然Tregs在血液中是稀缺的，并且在實(shí)驗(yàn)室中也不能很好地生長(zhǎng)，“這是該領(lǐng)域真正的瓶頸”。

坂口則走了一條不同的路線——從傳統(tǒng)的T細(xì)胞，包括那些導(dǎo)致自身免疫性疾病的T細(xì)胞中產(chǎn)生Tregs。在血液中，這些細(xì)胞比Tregs更常見(jiàn)，也更容易在培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)。

早期，坂口和同事使用藥物和天然存在的信號(hào)分子使正常T細(xì)胞開(kāi)啟一個(gè)名為Foxp3的關(guān)鍵Tregs相關(guān)基因。由此產(chǎn)生的誘導(dǎo)性Tregs（iTregs）能夠抑制自身免疫活性，但這只是暫時(shí)的，一些人在幾天內(nèi)就會(huì)失去Foxp3的表達(dá)。現(xiàn)在，他們找到一種方法來(lái)幫助重編程細(xì)胞持久存在，并在論文中描述了這種復(fù)雜的、包含信號(hào)分子和其他化合物的新配方。該配方不僅增加了Foxp3的表達(dá)，還誘導(dǎo)了表觀遺傳變化，即對(duì)DNA及周圍分子結(jié)構(gòu)的修飾，從而使Tregs的特性能夠維持更長(zhǎng)時(shí)間。

為測(cè)試iTregs的效果，研究人員將其注射到易患腸道炎癥的基因工程小鼠體內(nèi)，結(jié)果小鼠獲得了對(duì)炎癥的持久保護(hù)。即使在6周后，當(dāng)使用早期方案生成的iTregs早已停止了工作，坂口團(tuán)隊(duì)制造的大部分細(xì)胞仍然能夠表達(dá)Foxp3。

在第二篇論文中，坂口和同事測(cè)試了iTregs是否能實(shí)現(xiàn)更集中的免疫抑制。尋常型天皰瘡（PV）是一種罕見(jiàn)且致命的自身免疫性疾病，當(dāng)身體攻擊皮膚表皮層中一種名為Dsg3的蛋白質(zhì)時(shí)就會(huì)發(fā)生PV，導(dǎo)致嚴(yán)重水皰。該團(tuán)隊(duì)從能夠產(chǎn)生靶向Dsg3的T細(xì)胞的基因工程小鼠身上采集組織，將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為iTregs，并將其注射到患有PV樣疾病的小鼠體內(nèi)，結(jié)果成功抑制了皮膚炎癥。而由不具有Dsg3特異性的正常小鼠細(xì)胞制成的iTregs則注射效果較差。

研究人員認(rèn)為，自身免疫性疾病患者體內(nèi)已經(jīng)存在大量識(shí)別疾病相關(guān)抗原的T細(xì)胞，因此，從他們身上產(chǎn)生的大多數(shù)iTregs也具有相同的抗原特異性。盡管如此，美國(guó)芝加哥大學(xué)的免疫學(xué)家Peter Savage認(rèn)為，臨床醫(yī)生可能仍需要一種方法來(lái)選擇性地增加疾病特異性iTregs的比例。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adr6049

編輯：李麗