英國倫敦國王學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種前景廣闊的新療法，通過出人意料的方式利用現(xiàn)有藥物治療特定類型的血癌。他們的研究表明，人類DNA中一個長期被忽視、曾被視為“垃圾”的部分，實際上可以作為治療靶點。近日，該研究成果發(fā)表于《血液》雜志。

研究人員利用現(xiàn)有藥物將“垃圾DNA”轉(zhuǎn)化為抗癌武器。圖片來源：Shutterstock

這項研究聚焦兩種血癌：骨髓增生異常綜合征（MDS）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。這些疾病通常涉及ASXL1和EZH2這兩個關(guān)鍵基因的突變。正常情況下，這些基因協(xié)助調(diào)控其他基因的激活或沉默，維持正常的細(xì)胞功能。當(dāng)ASXL1和EZH2受損時，這種調(diào)控機(jī)制崩潰，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地增殖并引發(fā)癌癥。

傳統(tǒng)癌癥療法通過阻斷缺陷基因產(chǎn)生的有害蛋白來發(fā)揮作用。然而，當(dāng)突變導(dǎo)致基因完全無法產(chǎn)生任何蛋白質(zhì)時，藥物便失去了作用靶點。這使得患者的治療選擇有限，預(yù)后較差。

我們近一半的DNA由稱為轉(zhuǎn)座元件（TE）的重復(fù)序列組成。這些可移動的DNA片段曾被視為無用之物。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ASXL1和EZH2發(fā)生突變時，轉(zhuǎn)座元件會異?；钴S。這種活躍度的提升使癌細(xì)胞承受壓力并導(dǎo)致DNA損傷，這創(chuàng)造了一個可利用的弱點，通過合適的藥物便能實施打擊。

PARP抑制劑（已用于治療其他類型癌癥的藥物）旨在阻止細(xì)胞修復(fù)受損的DNA。本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)轉(zhuǎn)座元件活躍時，這些藥物會以不同方式發(fā)揮作用。隨著轉(zhuǎn)座元件在基因組內(nèi)移動，它們會造成DNA斷裂。正常情況下，PARP蛋白會協(xié)助修復(fù)這種損傷。當(dāng)PARP抑制劑阻斷該修復(fù)過程時，DNA損傷不斷累積直至癌細(xì)胞死亡。

為驗證此效應(yīng)確實依賴于轉(zhuǎn)座元件的活性，研究人員使用了逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（該藥物能阻止轉(zhuǎn)座元件的自我復(fù)制）。當(dāng)加入這些抑制劑后，PARP藥物便失去了殺滅癌細(xì)胞的效果。這證明該療法通過獨特的、基于轉(zhuǎn)座元件的機(jī)制起作用，而非其他癌癥中常見的BRCA相關(guān)通路。

這一發(fā)現(xiàn)為難以治療的癌癥患者帶來了新希望，它以全新的方式利用現(xiàn)有藥物，將曾被視為無用的DNA轉(zhuǎn)化為強(qiáng)大的治療靶點。

盡管本研究聚焦于MDS和CLL等血癌，但研究人員認(rèn)為相同原理可能適用于其他具有類似基因突變的癌癥。若獲證實，該策略將能拓展PARP抑制劑在更廣泛癌癥類型中的應(yīng)用，為治療開辟新途徑，為患者提供更多治療選擇。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1182/blood.2025028560

來源：中國科學(xué)報