擴(kuò)張型心肌病（Dilated Cardiomyopathy, DCM）是導(dǎo)致心力衰竭的主要原因之一，而流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，黑人個體患DCM的風(fēng)險幾乎是白人的兩倍。這一差異長期未能完全用高血壓、社會經(jīng)濟(jì)因素或醫(yī)療可及性等已知風(fēng)險解釋。

近日，美國馬薩諸塞總醫(yī)院-布萊根醫(yī)療系統(tǒng)（Mass General Brigham）、麻省理工學(xué)院及哈佛大學(xué)布羅德研究所（Broad Institute）和波士頓退伍軍人事務(wù)部（VA Boston）的研究團(tuán)隊，在 Nature Genetics 上報道，他們發(fā)現(xiàn)了一個常見基因變異能夠顯著提高DCM風(fēng)險——這一發(fā)現(xiàn)得益于龐大且族裔多樣化的生物樣本庫。

研究負(fù)責(zé)人、現(xiàn)任克利夫蘭診所心血管基因組學(xué)主任 Krishna G. Aragam 醫(yī)學(xué)博士表示：“長期以來，我們注意到自認(rèn)黑人個體——以及擁有非洲遺傳背景的人群——DCM風(fēng)險顯著升高，這種差異無法僅用臨床或社會因素解釋。借助大規(guī)模、多樣化的生物樣本庫，我們終于找到了一個關(guān)鍵的遺傳因素。”

本研究利用退伍軍人百萬計劃（VA Million Veteran Program, MVP）中超過95,000名非洲血統(tǒng)參與者的基因數(shù)據(jù)，其中近2,000人為DCM患者。通過全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)CD36基因中的一個單堿基變異與DCM風(fēng)險顯著相關(guān)：攜帶這一變異的個體DCM風(fēng)險增加約33%，而同時從父母雙方遺傳到缺陷CD36的個體，其患病幾率幾乎增加三倍。

CD36編碼一種將脂肪酸輸送到心肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)，這是心臟收縮的重要能量來源。研究發(fā)現(xiàn)，這一變異在非洲血統(tǒng)人群中約有17%的攜帶率，而在歐洲血統(tǒng)人群中不足0.1%，研究人員推測，這可能與該基因變異在歷史上對抗瘧疾的適應(yīng)性有關(guān)。

“這正是MVP建立的初衷——通過包含不同族裔背景的退伍軍人，發(fā)現(xiàn)那些在傳統(tǒng)研究中可能被忽視的重要遺傳因素，”MVP首席研究員 J. Michael Gaziano 醫(yī)學(xué)博士表示，“令人驚訝的是，這樣常見且影響顯著的基因變異竟然直到現(xiàn)在才被發(fā)現(xiàn)?！?/p>

該團(tuán)隊在賓夕法尼亞醫(yī)學(xué)院生物樣本庫（Penn Medicine Biobank）中對11,000多名非洲血統(tǒng)參與者進(jìn)行了驗證，并在三個擁有心臟影像數(shù)據(jù)的隊列中發(fā)現(xiàn)，CD36變異攜帶者即使在未出現(xiàn)心力衰竭癥狀前，其心臟功能已有受損跡象。

實驗室研究進(jìn)一步揭示了其作用機制：通過RNA干擾降低心肌細(xì)胞CD36表達(dá)后，細(xì)胞脂肪酸攝取減少，收縮能力下降。

“CD36的研究非常吸引人，因為它將一個常見遺傳變異與心臟能量代謝的基本問題聯(lián)系起來，”聯(lián)合通訊作者、Mass General Brigham心血管研究所執(zhí)行主任 Patrick T. Ellinor 醫(yī)學(xué)博士表示，“這充分展示了遺傳學(xué)如何揭示心臟疾病的機制?！?/p>

研究人員計劃進(jìn)一步探索CD36與其他DCM遺傳驅(qū)動因素的關(guān)系，并研究是否通過靶向這一途徑改善心臟能量代謝。Aragam強調(diào)：“鑒于其在非洲血統(tǒng)人群中的廣泛影響，我們認(rèn)為CD36應(yīng)納入心肌病臨床遺傳檢測，其生物學(xué)機制也為開發(fā)新療法提供了直接方向?！?/p>

參考文獻(xiàn)：Jennifer E. Huffman et al, An African ancestry-specific nonsense variant in CD36 is associated with a higher risk of dilated cardiomyopathy,?Nature Genetics?(2025).?DOI: 10.1038/s41588-025-02372-2

編輯：周敏

排版：李麗