近日，加州大學洛杉磯分校（UCLA）的科學家發(fā)現(xiàn)了一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)——糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB），在心臟修復(fù)心肌梗死（MI）后的過程中起到了重要的調(diào)節(jié)作用。該研究團隊由UCLA醫(yī)學院和分子、細胞與發(fā)育生物學教授阿瓊·德布（Arjun Deb）博士共同領(lǐng)導(dǎo)，通過動物模型實驗展示了骨髓來源的巨噬細胞免疫細胞會分泌GPNMB蛋白，后者與GPR39受體結(jié)合，從而促進心臟修復(fù)。實驗結(jié)果表明，缺乏GPNMB的實驗動物在心梗后迅速發(fā)展為心力衰竭，且死亡率遠高于對照組。這一發(fā)現(xiàn)為理解心臟自我修復(fù)機制提供了新的視角，未來有望為改善心臟功能、預(yù)防心力衰竭提供新的治療思路。

在研究中，正常表達GPNMB的實驗小鼠在額外接受了一劑循環(huán)GPNMB蛋白后，其心功能得到改善，心肌疤痕形成減少。研究人員指出，通過病毒遞送技術(shù)增加循環(huán)GPNMB水平，可有效改善心梗后的心臟功能。單細胞轉(zhuǎn)錄組學分析進一步顯示，GPNMB能夠增強心肌收縮功能并抑制成纖維細胞的活化。

除了確定GPNMB是一種具有多細胞類型效應(yīng)的信號分子，研究團隊還發(fā)現(xiàn)其與先前被認為是“孤兒受體”的GPR39結(jié)合，觸發(fā)了一系列促進組織再生、減少疤痕的信號級聯(lián)反應(yīng)。團隊表示：“我們確認GPR39是循環(huán)GPNMB的受體，缺少它將削弱GPNMB的修復(fù)效果。這一結(jié)果突顯了由巨噬細胞分泌的GPNMB在通過GPR39信號傳導(dǎo)實現(xiàn)心梗后修復(fù)的關(guān)鍵作用?！?/p>

心血管疾病是全球范圍內(nèi)的主要健康問題，約占所有死亡人數(shù)的三分之一，而心力衰竭正是其晚期并發(fā)癥。目前，尚無直接促進心臟在心梗后自我修復(fù)的治療方法。這項新研究表明，GPNMB作為一種治療劑具有潛力，而GPR39則可作為新型靶點，有望通過減少疤痕、改善心臟功能來預(yù)防心力衰竭。

△心臟病發(fā)作后，受損組織周圍的心肌細胞

此外，GPNMB在多種組織中均有表達，這意味著該研究的成果或?qū)ζ渌鞴俚慕M織修復(fù)也有參考價值。未來的研究將探索GPNMB在腦、腎等受缺血損傷的器官修復(fù)中的作用。研究團隊總結(jié)道：“我們的觀察支持了巨噬細胞衍生的GPNMB在心梗后心臟修復(fù)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用?！北M管GPNMB最初是在癌細胞系中被發(fā)現(xiàn)的，最近的研究揭示了其在調(diào)節(jié)細胞生長、炎癥和組織修復(fù)中的作用。該研究中GPNMB的促修復(fù)作用與其在骨折后加速骨骼修復(fù)的效果一致。這一研究成果已發(fā)表在《自然心血管研究》雜志，題為《骨髓巨噬細胞衍生的GPNMB蛋白結(jié)合孤兒受體GPR39并在心臟修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用》。

在美國，每40秒就有人發(fā)生心梗，心梗是導(dǎo)致心力衰竭的首要原因。這種心臟事件會削弱心臟功能，并形成疤痕，降低心臟的泵血能力。研究人員指出：“哺乳動物心臟在心梗后不會強烈再生，而是通過纖維化修復(fù)反應(yīng)愈合。盡管這種疤痕最初維持了心臟結(jié)構(gòu)，但卻是永久性的，最終導(dǎo)致剩余的肌肉負荷增加，引發(fā)心力衰竭?！?/p>

GPNMB最早被確定為一種在低轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細胞系中表達的基因，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)它在多種細胞中表達。臨床研究已表明GPNMB與心力衰竭患者的心血管預(yù)后密切相關(guān)，但此前并不清楚該蛋白缺失是否會直接導(dǎo)致心梗后的心力衰竭。團隊指出：“盡管已有研究建議GPNMB可能在心梗后結(jié)果的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，但其在受損心臟中的具體機制尚不清晰?！?/p>

此次德布博士及首席作者西瓦庫馬爾·拉馬多斯（Sivakumar Ramadoss）博士領(lǐng)導(dǎo)的研究旨在探討GPNMB在心梗后心臟修復(fù)中的作用。團隊通過對人類數(shù)據(jù)庫的初步分析發(fā)現(xiàn)，GPNMB在缺血性心肌病患者的心臟中顯著上調(diào)。

在小鼠模型實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)GPNMB并非由心臟本身表達，而是由骨髓來源的炎性細胞產(chǎn)生。心梗后，這些巨噬細胞會遷移至心臟損傷部位，表達GPNMB蛋白。

通過基因敲除和骨髓移植實驗，研究團隊觀察到缺乏GPNMB基因的小鼠在心梗后表現(xiàn)出更差的結(jié)果，包括心臟破裂等人類心力衰竭患者中也會出現(xiàn)的致命并發(fā)癥。心梗后四周，67%的GPNMB基因缺失小鼠出現(xiàn)嚴重纖維化，而對照組僅有8%。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s44161-024-00555-4

編輯：王洪

排版：李麗