“‘間諜’不僅潛入城堡內(nèi)部，并且能夠操縱城堡工匠，制造出新的武器，用于精準識別并清除城堡守衛(wèi)，從而破壞防御系統(tǒng)，使得城堡淪陷?！?/p>

這可不是童話故事，而是存在于病毒和宿主細胞間的真實“戰(zhàn)事”。

近日，中國科學(xué)院大學(xué)（以下簡稱“國科大”）博士生導(dǎo)師、中國科學(xué)院武漢病毒研究所（以下簡稱“武漢病毒所”）研究員彭珂、曹晟團隊在Cell上發(fā)表了題為“Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication”的研究論文。該研究揭示了裂谷熱病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NSs重塑宿主E3泛素連接酶系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的致病新機制。國科大2021級生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)博士生李慧玲，武漢病毒所實驗師張玉蘭、饒桂波為共同第一作者。

Cell論文頁面

裂谷熱病毒（Rift Valley fever virus, RVFV）是一種蚊媒傳播的病原體，是導(dǎo)致裂谷熱（Rift Valley fever, RVF）的罪魁禍首。該病毒不僅能夠引發(fā)動物感染性流產(chǎn)，還可在人體中引起腦炎或出血熱等嚴重疾病，重癥感染者具有較高的病死率。RVFV的傳播途徑包括蚊子叮咬、接觸感染動物的血液或器官，這使得病毒能夠跨越地理障礙，擴散至新的地區(qū)。目前，RVFV感染致病的關(guān)鍵機制尚不清楚，這阻礙了針對裂谷熱病毒抗病毒藥物的研發(fā)。

全新的機制

如果將宿主細胞比喻成城堡，RVFV則可以被比喻成入侵者。城堡有自己的守衛(wèi)部隊（轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物IIH，TFIIH）和城墻（IFN-I干擾素免疫通路相關(guān)基因），共同構(gòu)成防御系統(tǒng)（抗病毒免疫反應(yīng)）來抵御入侵者。

RVFV的非結(jié)構(gòu)蛋白NSs就像是一個狡猾的“間諜”，它能夠潛入城堡內(nèi)部，并且操縱城堡的工匠（宿主E3泛素連接酶組分FBXO3）制造出一種新的武器（纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶）。這個新武器能夠精確地識別并清除城堡的守衛(wèi)部隊（TFIIH復(fù)合物），沒有了守衛(wèi)部隊的維護，城墻（IFN-I干擾素免疫通路）便無法得到及時的修復(fù)和加固，城堡逐漸變得脆弱，無法抵抗入侵者的進一步侵襲。這樣，病毒就能夠在宿主細胞內(nèi)自由地復(fù)制和擴散，最終完全占領(lǐng)并侵襲更多的宿主細胞。

文章模式圖：NSs蛋白重塑的FBXO3-NSs filament介導(dǎo)TFIIH復(fù)合體降解，系統(tǒng)性拮抗宿主IFN-I反應(yīng)，促進RVFV感染致病

基于此研究，未來有望將NSs改造成為蛋白靶向降解的分子機器，可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化的相關(guān)研究。與此同時，該研究也為針對NSs蛋白開發(fā)新型特異性抗病毒藥物提供了理論基礎(chǔ)。

成果與成長

病毒作為一種嚴格寄生性的生命形式，是如何在長期的自然選擇和進化過程中利用宿主細胞完成自身的復(fù)制增殖和傳播的？

李慧玲和團隊成員不斷探索著這個難題。

“每次想到能探索未知，揭開病毒的一點小秘密，我就很興奮，就像開盲盒一樣，特別有意思。”在本次研究中，李慧玲主要負責(zé)細胞水平及小鼠模型中的機制探究版塊，參與完成實驗方案設(shè)計、開展實驗驗證、研究方案調(diào)整和實驗數(shù)據(jù)分析等工作。

回想起在實驗室里的工作情況，李慧玲依然歷歷在目。

“從武漢病毒所鄭店園區(qū)出發(fā)，一個小時車程到達小洪山園區(qū)。進入P3實驗室連續(xù)作業(yè)3至4個小時，若是遇上解剖取材，則需要花費更長時間。”這樣的日復(fù)一日，李慧玲已經(jīng)習(xí)以為常。

“為保證安全操作，我們的精神必須高度集中，每一步都要謹慎進行?！闭沁@些磨練與考驗，讓李慧玲深刻意識到嚴謹?shù)闹匾裕惨虼藢嶒灩ぷ骷缲撈鹆烁訄远ǖ呢?zé)任感。

團隊在討論研究內(nèi)容（從左至右分別為張玉蘭、饒桂波、彭珂、李慧玲、曹晟）

“做有原創(chuàng)性、普適性、重要性的科研，是我們一直的學(xué)術(shù)追求?！北３趾闷嫘暮颓笾⒉晃窇执煺酆褪?、注重團隊協(xié)作，李慧玲和團隊成員們在課題推進中，“逢山開路、遇水搭橋”，不斷收獲成長。

李慧玲也希望，未來能繼續(xù)探究病毒的致病機制，并將研究成果轉(zhuǎn)化為實際應(yīng)用，為社會帶來實實在在的價值。

團隊合照（中排左二為彭珂，前排右二為李慧玲）

病毒，作為自然界中最簡單的生命形式之一，它們的存在和演化對生態(tài)系統(tǒng)的平衡至關(guān)重要。然而，當(dāng)病毒跨越物種界限，侵入人類社會，人類與其的博弈便開始了。

RVFV的研究成果振奮人心，但人類與病毒的博弈持久永恒。此刻，團隊已經(jīng)開始了“過關(guān)斬將”的新征程。

來源：中國科學(xué)院大學(xué)微信公號