《Nature》兩款“神藥”給缺乏精準(zhǔn)治療的癌癥帶來新希望-肽度TIMEDOO

估計15%到20%的乳腺癌患者是“三陰性”。這些不幸的婦女缺乏三個關(guān)鍵的治療靶點——雌激素受體、孕酮受體和人表皮生長因子受體2。由于缺乏這些靶點,大多數(shù)三陰性患者不得不接受標(biāo)準(zhǔn)化療,而無法首選靶向藥物。三陰性乳腺癌TNBC)對年輕女性、非洲裔女性和BRCA1基因突變女性的影響也不盡相同。

TNBC缺乏更好的藥物,促使一組研究人員尋找新的藥物靶點和新的方法來抑制致病途徑。在這個過程中,他們發(fā)現(xiàn)了一對新武器,兩種成熟的藥物——在老鼠身上測試——產(chǎn)生了令人鼓舞的結(jié)果。該結(jié)果發(fā)表在Nature雜志上。

“目前還沒有乳腺癌的針對性治療方法,但我們可能已經(jīng)找到了一種治療抵抗乳腺癌的方法,即重新使用已經(jīng)上市的兩種成熟藥二甲雙胍(metformin)和血紅素(heme),”芝加哥大學(xué)教授,該文章的通訊作者M(jìn)arsha Rosner博士說。

這兩種藥物都不是用來治療癌癥的。二甲雙胍于1922年發(fā)現(xiàn),1957年開始臨床應(yīng)用,用于治療2型糖尿病。它可以減少肝臟產(chǎn)生葡萄糖,增加胰島素敏感性。在2016年,它是美國第四大處方藥,擁有超過8100萬張?zhí)幏健?/p>

雖然癌癥在糖尿病患者中比健康對照組中更常見,但服用二甲雙胍治療糖尿病的患者同時患癌癥的可能性較小。這種藥物有直接的抗癌作用,可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

另一種藥物,血紅素,市場上稱為泛血紅素,是更老的一款藥物。它于1853年首次從血液中結(jié)晶出來?,F(xiàn)在被用來治療血紅素合成的缺陷。這些缺陷可導(dǎo)致卟啉病,一組由八種相關(guān)疾病組成。這些病人中的許多人接受了從加工過的紅細(xì)胞中提取的全血紅素注射治療。

“據(jù)我們所知,”Rosner補充說,“這項研究首次聯(lián)合使用了這兩種古老的藥物。我們認(rèn)為我們已經(jīng)闡明了一種新的機(jī)制,一些基本的和基礎(chǔ)的東西,并找到了使用它的方法?!?/p>

研究人員發(fā)現(xiàn),血紅素的主要抗癌靶點是一種被稱為 BACH1(BTB和CNC同源物1)的轉(zhuǎn)錄因子。這種蛋白通常在三重陰性乳腺癌中高度表達(dá),是轉(zhuǎn)移所必需的。高 BACH1水平往往導(dǎo)致不良結(jié)果。作者指出,幸運的是,BACH1 “不是必需的”,因此被抑制后可能副作用會很少。

BACH1靶向線粒體代謝。它通過結(jié)合特定的DNA序列來控制基因信息從DNA到信使RNA的轉(zhuǎn)錄速率。這可以抑制線粒體電子傳遞鏈基因(細(xì)胞能量的關(guān)鍵來源)的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)BACH1較高時,該細(xì)胞能源將關(guān)閉

“我們發(fā)現(xiàn),我們基本上可以很容易的控制這種麻煩蛋白BACH1的合成?!盧osner說,“我們可以擺脫它,用血紅素來做。這是正常過程的一部分。”

“當(dāng)用血紅素治療癌細(xì)胞時,BACH1減少,導(dǎo)致BACH1減少的癌細(xì)胞改變代謝途徑,”Rosner實驗室的講師,該研究的共同作者Jiyoung Lee博士說。“這導(dǎo)致癌癥對二甲雙胍(它能抑制線粒體呼吸)敏感。我們發(fā)現(xiàn)這種新的組合,血紅素加二甲雙胍,可以抑制腫瘤生長,我們在小鼠腫瘤模型中驗證了這一點?!?/strong>

“我們認(rèn)為我們可以接觸到三個不同的三陰性乳腺癌患者群體,” Rosner實驗室的臨床研究員 Joseph Wynne博士說?!暗虰ACH1和高線粒體基因表達(dá)的患者可能只對二甲雙胍有反應(yīng)。對于BACH1高和線粒體基因表達(dá)低的患者,我們可以預(yù)測該患者會抵抗二甲雙胍的治療。然而,我們的研究表明,加入血紅素治療會使他們對二甲雙胍敏感。第三組介于兩者之間。我們不太確定他們對二甲雙胍的抵抗水平,但預(yù)計他們也會對二甲雙胍和血紅素聯(lián)合治療產(chǎn)生反應(yīng)。”

“我們的結(jié)果強(qiáng)調(diào),BACH1是線粒體代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,是TNBC對二甲雙胍治療反應(yīng)的決定因素。”文章的作者寫道,“BACH1作為一種新的代謝調(diào)節(jié)器的作用在以前還沒有被認(rèn)識或研究過。這篇文章將為今后的研究開辟新的途徑?!?/p>

作者指出,這些發(fā)現(xiàn)可能會擴(kuò)展到乳腺癌之外。BACH1的表達(dá)不僅在TNBC中豐富,而且在許多癌癥中也有表達(dá),包括肺、腎、子宮、前列腺和急性髓性白血病。BACH1抑制線粒體電子傳遞鏈基因似乎是一種常見的機(jī)制。

“我們從一些能讓我們深入了解細(xì)胞如何產(chǎn)生能量和代謝物的東西開始。這使我們對如何治療耐藥癌癥產(chǎn)生了新的想法?!?“很酷,”她沉思著,“不是嗎?”

原文檢索:Effective breast cancer combination therapy targeting BACH1 and mitochondrial metabolism

來源:生物通