2022年12月10日，來自中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所的研究員李漢杰收到了一封令人沮喪的郵件——論文意外地被《細胞》拒稿了。

論文的科學發(fā)現(xiàn)很重大，實驗數(shù)據(jù)十分充分，分析結果也得到了驗證，到底哪里出了問題？李漢杰突然回想起3位審稿人的意見中，唯獨第3位審稿人持“negative”的態(tài)度，但他提出的問題與研究并不相干。

“或許，他是不是理解錯了？”李漢杰說出了自己的猜想。經過與編輯的幾輪“battle”，10個月后，這項研究最終于9月12日發(fā)表在《細胞》上。

這項研究構建了當前最全的人類胚胎免疫系統(tǒng)發(fā)育高分辨率圖譜，并在其中發(fā)現(xiàn)兩類新的免疫細胞類型。目前該數(shù)據(jù)集已上傳至國家基因庫保存，將為免疫學和發(fā)育生物學的發(fā)展提供有效實用的研究工具，有力推動相關領域的發(fā)展。

李漢杰（左三）與團隊部分成員合影

一封長達35頁的回復信

第一次看到審稿意見時，李漢杰感到有些疑惑，但更多是意外。按理說，作為頂刊的審稿人，不應該出現(xiàn)“看錯了”的情況。

“審稿意見中提到，我們的實驗數(shù)據(jù)僅僅只有1000多個巨噬細胞。這是完全不可能的，這么小的數(shù)據(jù)根本無法支撐我們的研究結論，會不會是審稿人理解錯了？”李漢杰猜測。

自2020年8月開始，李漢杰團隊就開始了免疫細胞的分選工作，將近兩年的時間里，他們解碼了近30萬個免疫細胞，其中巨噬細胞就有12萬個。

“發(fā)現(xiàn)問題就要解決問題，再努力一把！”

為了不讓團隊的努力付諸東流，李漢杰立刻組織課題組開會、整理數(shù)據(jù)、補充實驗說明、調整結果分析，解釋審稿意見中的問題，擬寫文章修改計劃，向編輯發(fā)去了長達35頁的回復信。

很快，修改計劃得到了編輯的認可，也證實了李漢杰的猜想，果然是審稿意見出了問題。

幾輪修訂下來，文章在僅有兩位審稿人意見的情況下，順利發(fā)表。

這項歷經3年的研究，通過對發(fā)育組織中的近30萬個免疫細胞進行解碼，最終鑒定出了包括巨噬細胞、祖細胞、紅細胞、自然殺傷細胞等11種免疫細胞類型，及56種免疫細胞亞型，構建出當前組織范圍最廣、時間跨度最大、采樣密度最高的人類免疫系統(tǒng)發(fā)育高分辨率圖譜。

其中，該數(shù)據(jù)集展示出的規(guī)模和精度得到了審稿人的高度認可?！拔覀冡槍@一圖譜開發(fā)了一個共享的可視化平臺，以便更多的研究人員對該數(shù)據(jù)集進行探索，希望能共同推動免疫學研究領域的發(fā)展?！崩顫h杰說。

李漢杰團隊觀察單細胞建庫圖

一項刷新教科書認知的研究

為什么這項研究要用到近30萬個免疫細胞？其中有什么重要發(fā)現(xiàn)？

免疫細胞就像是防止病毒細菌等病原體入侵人體的“衛(wèi)士”，是人體免疫系統(tǒng)組成的重要部分。“但免疫細胞有很多類型，了解它們起源何處、時空分布和功能狀態(tài)，有助于人們了解免疫細胞在重大疾病中的作用?！崩顫h杰說。

而在所有免疫細胞中，巨噬細胞是最重要的類別之一。

“在該圖譜中，我們進一步著重描繪了15種巨噬細胞亞型的時空動態(tài)變化?！崩顫h杰介紹，在胚胎的多個外周組織（包括皮膚、心臟及睪丸）中發(fā)現(xiàn)一群與小膠質細胞有著相似基因表達模式的新的巨噬細胞，他們將其命名為“類小膠質細胞”。

學術界認為，小膠質細胞是中樞神經系統(tǒng)中最主要的巨噬細胞，只存在于腦和脊髓中，而團隊發(fā)現(xiàn)的類小膠質細胞卻在外周組織廣泛分布，且在表皮中最為富集。

有趣的是，教科書中提到，“朗格漢斯細胞”是最早在表皮組織駐留的巨噬細胞亞型。“然而并非如此，類小膠質細胞出現(xiàn)的時間更早，是早期表皮中主要的免疫細胞，且在表皮呈極化分布，與四肢和腹部皮膚相比，它在背部和頭部的表皮中比例更高、密度更大?！崩顫h杰解釋道。

研究示意圖：徐徐展開的“國潮插畫風格”卷軸隱喻免疫細胞圖譜揭示了巨噬細胞定位、分化及功能

李漢杰團隊通過探究類小膠質細胞的功能進一步發(fā)現(xiàn)，這群新的巨噬細胞在調控表皮黑色素母細胞的分化方面發(fā)揮了重要作用。

不僅如此，李漢杰團隊還在多個臟器中都鑒定出了一群促血管生成的巨噬細胞， 并在體外功能實驗中，證實了這群細胞的促血管生成功能，它們與腫瘤中的促血管生成細胞有著高度相似的基因表達譜。

胚胎發(fā)育程序與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的相似性，都伴隨著組織的快速生長、低氧微環(huán)境及血管生成?！斑@一發(fā)現(xiàn)可能為腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制研究，及其潛在的治療策略開發(fā)提供新思路?！敝袊茖W院院士、廈門大學教授韓家淮在評價該成果時說道。

研究示意圖：孫悟空猴毛變出多種猴子的情節(jié)寓意卵黃囊來源的巨噬細胞前體向不同細胞亞群的分化

一次重構自我的修行

“對我來說，這是一次自我學習和成長的過程?！边@是李漢杰回國以來的第一篇頂刊，也是他首次作為通訊作者在頂刊發(fā)文章。從開展實驗到論文發(fā)表，對李漢杰來說，這個過程是他獨立成長為團隊負責人的一次修行。

2020年7月，李漢杰結束在以色列魏茨曼科學研究所的博士后工作回國，第一次作為獨立PI開展研究工作。首次成立新團隊，意味著一切從“零”出發(fā)。

“以前是作為團隊的一員，只需要專注于自己的研究領域，不需要過多考慮項目經費、團隊管理和學生的培養(yǎng)。但如今，需要承擔更多的責任?！崩顫h杰說。

學著獨立申請研究經費和撰寫項目申請書、學著思考研究課題方向和趨勢、學著作為導師指導團隊研究技能、學著管理團隊內部關系……每一項工作都讓李漢杰深刻意識到，只有不斷提升自己，才能讓團隊真正成長。

“李老師就是一個行動派！對我們的工作分工明確，進行統(tǒng)一指揮、統(tǒng)一領導?！闭勂鹱约旱膶?，王澤帥笑著說，“起初我們對細胞分選的實驗操作不太熟悉，李老師就和我們一起做實驗，一起通宵?！痹趯煹膸ьI下，他從完成10塊孔板的細胞分選工作，到100塊孔板，再到1000塊孔板，實驗操作越來越高效。

合成生物高通量自動化平臺進行單細胞分選前的孔板制備工作

共同第一作者吳志生（左）和王澤帥（右）完成第1000塊孔板的細胞分選之后

有很長的一段時間里，李漢杰和團隊常常要往返于醫(yī)院和實驗室之間，通宵工作是常有的事。午后、深夜、凌晨……3年以來，這個團隊見過了每一個時段的實驗室。所幸付出終于有了回報。

“我常常和學生講，發(fā)頂刊不是編輯或審稿人決定的，而是自己決定的。一個好的科學問題，越重要則挑戰(zhàn)難度越大，就越需要時間和精力去思考、解決它，瞄準目標全力以赴，自然會有好的結果?！崩顫h杰如是說——盡管在身份轉變的這個過程中有困難和挑戰(zhàn)，但充滿了成就感和滿足感。他期待著，這個新團隊未來能在科研領域取得更多的突破和進展。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.08.019

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來源：科學網微信公眾號