北京大學(xué)樊東升/高召兵/賈怡昌研究團(tuán)隊(duì)在Cell Research發(fā)表肌萎縮側(cè)索硬化致病研究的最新成果
近日,北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科樊東升教授、中科院藥物所高召兵教授、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院賈怡昌教授聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì),在國(guó)際高水平期刊、Nature雜志子刊Cell Research在線發(fā)表封面(2023第七期)文章,題目為《內(nèi)質(zhì)網(wǎng)陰離子通道維持的離子穩(wěn)態(tài)破壞導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化病理改變》(“Disruption of ER ion homeostasis maintained by an ER anion channel CLCC1 contributes to ALS-like pathologies”)的研究成果。
論文截圖
研究團(tuán)隊(duì)在中國(guó)肌萎縮側(cè)索硬化(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了CLCC1基因的相關(guān)性及致病罕見(jiàn)突變。通過(guò)單通道電生理、鈣成像、突變敲入小鼠的病理學(xué)檢測(cè)等一系列實(shí)驗(yàn),研究證實(shí)CLCC1致病突變的功能及致病機(jī)制,并提示CLCC1可能是一個(gè)新的ALS致病基因。本研究首次探索了CLCC1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)功能的異常機(jī)制,以及為ALS治療提供了新的機(jī)制,作為研究亮點(diǎn)(Research Highlight),本研究成果被重點(diǎn)推薦,體現(xiàn)了重要的科研價(jià)值。
研究成果得到Cell Research當(dāng)期的Research Highlight推薦
ALS是一種主要累及大腦皮層、腦干和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的快速進(jìn)行性致死性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。ALS的年發(fā)病率約為1.89/10萬(wàn),患病率為5.2/10萬(wàn),發(fā)病年齡多為60歲左右,男女比例約為1.5:1。60%以上的患者在出現(xiàn)癥狀后3—5年內(nèi)出現(xiàn)呼吸肌麻痹直至呼吸衰竭死亡。約有10%的ALS病例都屬于家族性ALS(familial ALS,fALS),其余為散發(fā)性病例(sporadic ALS,sALS)。
盡管迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約50種基因與ALS發(fā)病相關(guān),ALS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不完全清楚,而神經(jīng)炎癥機(jī)制同ALS之間的聯(lián)系越發(fā)明確,并帶來(lái)了可能有效的治療方式。
近年來(lái),高通量、跨全基因組DNA測(cè)序、甲基化、表達(dá)芯片數(shù)據(jù)的產(chǎn)生和生物信息學(xué)、遺傳統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的革新(如基因變量負(fù)擔(dān)分析等關(guān)聯(lián)分析法)也極大地推動(dòng)ALS的研究。這對(duì)揭示ALS病理過(guò)程中的精確分子機(jī)制、設(shè)計(jì)合理的治療藥物、提高治療水平以及判斷預(yù)后,產(chǎn)生了重要影響。
研究團(tuán)隊(duì)在中國(guó)ALS隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了CLCC1與ALS的相關(guān)性,并且發(fā)現(xiàn)了相關(guān)罕見(jiàn)突變(包括CLCC1.p.W267R、p. K298A和p.S263R)。其中,S263R突變?cè)趦蓚€(gè)沒(méi)有親緣關(guān)系的病人中被發(fā)現(xiàn)。值得一提的是,W267和S263相對(duì)保守,存在于同一個(gè)alpha螺旋,都突變?yōu)橘嚢彼?,提示ALS的W267R和S263R突變對(duì)CLCC1功能的影響可能是相似的。
通過(guò)單通道電生理、鈣成像、突變敲入小鼠的病理學(xué)檢測(cè)等一系列實(shí)驗(yàn),證實(shí)S263R和W267R為功能缺失的突變。低劑量腹腔注射衣霉素(Tunicamycin,一種誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激藥物)能在CLCC1突變敲入小鼠的腦中引起神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫,而同樣濃度的衣霉素不能在正常小鼠腦內(nèi)引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫,表明CLCC1的ALS突變可能通過(guò)削弱病人應(yīng)對(duì)脅迫的能力而致病。
在K298A、S263R和W267R三個(gè)突變敲入小鼠品系中,突變的CLCC1蛋白會(huì)發(fā)生泛素化依賴的降解,提示ALS突變的CLCC1不能有效組裝到CLCC1通道多聚體中而降解。
在脊髓ChAT+運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中條件性敲除CLCC1,引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元大量死亡,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脅迫,和ALS特征性病理,包括TDP-43蛋白出核和TDP-43泛素化聚集。
以上結(jié)果首次將CLCC1的突變與ALS聯(lián)系起來(lái),并提示CLCC1可能是一個(gè)新的ALS致病基因。
該研究首次證實(shí)了CLCC1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的氯離子通道的孔道形成組分;CLCC1可能是業(yè)內(nèi)長(zhǎng)期尋找的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)陰離子通道成分,通過(guò)2Ca2++Cl–=3K+的方式平衡鈣釋放所造成的電勢(shì)和滲透壓的變化;通過(guò)與臨床醫(yī)生的合作,首次提出CLCC1是一個(gè)新的ALS致病基因,并通過(guò)研究CLCC1的功能缺失提出ALS致病的新機(jī)制。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的陰離子通道CLCC1/ERAC1調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)離子穩(wěn)態(tài)
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/生命科學(xué)聯(lián)合中心畢業(yè)生郭亮博士,中科院上海藥物所毛瓊蕾博士,北京大學(xué)第三醫(yī)院何及副主任醫(yī)師是論文的并列第一作者,樊東升、高召兵、賈怡昌是并列通訊作者。
團(tuán)隊(duì)合影
作者介紹:
共同第一作者
何及,北醫(yī)三院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師,主要研究方向:腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)變性病
并列通訊作者
樊東升,北醫(yī)三院神經(jīng)內(nèi)科主任、教授、研究員、博士生導(dǎo)師,主要研究方向:神經(jīng)系統(tǒng)變性病
來(lái)源: 北大第三醫(yī)院


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