2022年11月21日，北京大學(xué)第三醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科（北京大學(xué)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所）胡曉青研究員/敖英芳教授研究團(tuán)隊(duì)，在國際權(quán)威雜志《自然通訊》（Nature Communications）上以Article形式在線發(fā)表了題為“Cholesterol-induced LRP3 downregulation promotes cartilage degeneration in osteoarthritis by targeting Syndecan-4”（膽固醇誘導(dǎo)的LRP3下調(diào)通過靶向Syndecan-4導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎軟骨退變）的研究成果。

骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種常見的關(guān)節(jié)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)畸形等。目前OA臨床治療方法局限于減少負(fù)重、對(duì)癥治療和關(guān)節(jié)置換術(shù)，缺乏針對(duì)病因的有效干預(yù)策略。因此，探究OA發(fā)病機(jī)制及尋找有效治療靶點(diǎn)一直是領(lǐng)域研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

OA主要病理特征是關(guān)節(jié)軟骨退變及其細(xì)胞外基質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)失衡。以往學(xué)者多認(rèn)為OA軟骨退變與衰老、創(chuàng)傷及異常應(yīng)力相關(guān)，而現(xiàn)有證據(jù)表明，代謝紊亂和炎性衰老在OA軟骨退變中發(fā)揮重要作用。有研究顯示，膽固醇代謝異常導(dǎo)致的高膽固醇血癥為OA獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OA患者中高膽固醇血癥發(fā)生率為21.9%，且高膽固醇血癥的OA患者疼痛與OA嚴(yán)重程度評(píng)分均高于對(duì)照組。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)給予降脂藥物治療可延緩OA疾病進(jìn)程。然而，膽固醇代謝異常在OA軟骨退變中的具體分子機(jī)制仍需深入研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食和外源性膽固醇刺激可引起軟骨細(xì)胞外基質(zhì)代謝失調(diào)，從而導(dǎo)致OA；在此過程中軟骨細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝相關(guān)基因低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白3（lipoprotein receptor related protein3, LRP3）表達(dá)水平明顯降低。進(jìn)一步利用慢病毒靶基因干預(yù)載體、基因敲除小鼠、高通量轉(zhuǎn)錄物組測序，探討LRP3在調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)代謝平衡、抑制OA軟骨退變以及靶向治療OA的作用，發(fā)現(xiàn)成年小鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中缺失LRP3會(huì)導(dǎo)致OA，而過表達(dá)LRP3蛋白可通過改善軟骨細(xì)胞外基質(zhì)代謝抑制軟骨退變。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)降解相關(guān)基因多配體蛋白聚糖4（Syndecan-4, SDC4）作為LRP3下游分子靶點(diǎn)，參與調(diào)控軟骨細(xì)胞外基質(zhì)代謝及OA軟骨退變進(jìn)程。綜合闡明了膽固醇代謝異常、LRP3與SDC4的相互作用關(guān)系及其在OA軟骨退變中的作用與機(jī)制，為OA的治療提供了新的潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

Cholesterol-LRP3-SDC4調(diào)控OA的發(fā)生的作用機(jī)制

運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科曹宸喜博士和石媛媛博士為該論文的共同第一作者，程錦助理研究員、胡曉青與敖英芳為該論文的共同通訊作者。該研究成果得到國家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。

來源： 北大第三醫(yī)院