近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉勁松課題組解析了Nurr1多結構域結合DNA的結構，這是核受體領域第一個單體多結構域晶體結構。該研究進一步利用整合結構生物學方法探究了Nurr1受DNA和配體RXRα調控的分子機制。相關研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer為題，發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

核受體Nurr1表達于發(fā)育和成熟的多巴胺神經元，可調節(jié)參與多巴胺合成和轉運等相關的關鍵基因的轉錄，被認為在中腦多巴胺神經元的發(fā)育、分化、維持和存活中發(fā)揮重要作用。另有研究顯示，在中腦多巴胺神經元中，Nurr1可與核受體RXRα形成異源二聚體，利用RXRα激動劑激活Nurr1/RXRα異二聚體被認為是帕金森病治療的潛在策略。然而，RXRα調節(jié)Nurr1活性的分子機制尚未明確，限制了Nurr1/RXRα異二聚體激動劑的進一步優(yōu)化和開發(fā)。

本研究剖析Nurr1結合DNA的單體結構發(fā)現，Nurr1以單體形式結合到DNA上時，可以通過自身的構象變化調控其轉錄活性；Nurr1可以與RXRα形成二聚體。當無RXRα配體存在時，二聚體的轉錄活性由DNA序列特異性帶來的Nurr1的構象變化調控；而當RXRα配體存在時，RXRα配體對二聚體蛋白的構象的影響則決定二聚體的轉錄活性。該研究在分子水平上闡述了Nurr1與Nurr1-RXRα復雜多維的轉錄機制，為以Nurr1和Nurr1-RXRα為靶點的相關疾病的藥物研發(fā)提供了重要的理論依據。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、中科院、廣東省生物醫(yī)藥計算重點實驗室、國家基礎科學數據中心等以及國家蛋白質中心彭超團隊、上海同步輻射光源的支持。

論文鏈接

廣州生物院揭示帕金森病靶點Nurr1以及Nurr1-RXRα別構激活的結構基礎-肽度TIMEDOO

　　Nurr1單體晶體結構（左）和Nurr1-RXRα別構調控的模型（右）。左圖兩種顏色代表晶體里發(fā)現的兩種構象，右圖圖A為Nurr1-RXRα結合DNA的模型。圖B中，在Nurr1-RXRα沒有RXRα激動劑時，Nurr1的活性主要依靠DNA調控，當RXRα結合激動劑時引起的系列構象變構可以傳遞轉錄信號。

來源：中科院