在藥物研發(fā)領(lǐng)域，一項新的人工智能工具有望改變傳統(tǒng)模式。哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員設(shè)計出一種名為?PDGrapher?的人工智能模型，它能夠識別細(xì)胞中導(dǎo)致疾病的多重因素，并預(yù)測能夠使細(xì)胞恢復(fù)健康功能的治療方案。相關(guān)成果已發(fā)表于《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering）。

與傳統(tǒng)依賴單一靶點的藥物發(fā)現(xiàn)方法不同，PDGrapher 聚焦于多重致病驅(qū)動因子，能夠找出最可能將病變細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻】禒顟B(tài)的基因，并推薦最佳的單一或組合治療靶點。研究人員指出，這一方法不僅有望加速藥物發(fā)現(xiàn)，還可能為長期難以攻克的疾病打開新局面。

研究團(tuán)隊表示，傳統(tǒng)藥物研發(fā)就像“品嘗上百道菜，尋找偶然符合口味的一道”，而?PDGrapher 更像是一位“大廚”，明確知道需要什么樣的味道，并能精準(zhǔn)組合食材。

盡管過去的靶向藥物（如激酶抑制劑）在某些癌癥治療中取得了成功，但當(dāng)疾病由多條信號通路和基因交織驅(qū)動時，這種單靶點模式往往顯得不足。PDGrapher 的優(yōu)勢在于能夠?qū)徱暭?xì)胞的整體狀態(tài)，找出真正能逆轉(zhuǎn)病變的組合，即便科學(xué)家尚未完全明晰這些化合物的具體作用分子。

AI如何運作

PDGrapher 屬于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（graph neural network），能夠分析基因、蛋白質(zhì)和信號通路之間的復(fù)雜聯(lián)系，并預(yù)測最可能修復(fù)細(xì)胞功能的治療組合。研究人員利用包含疾病細(xì)胞“治療前后”變化的大型數(shù)據(jù)集訓(xùn)練了模型，隨后在 11 種癌癥的 19 個數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了測試。

△在給定某種疾病樣本的基因表達(dá)、一個代理因果圖以及一組干預(yù)因子（perturbagens）的情況下，PDGrapher 的反應(yīng)預(yù)測模塊 ?r 可以預(yù)測該樣本對每個干預(yù)因子的基因表達(dá)反應(yīng)。?r 將干預(yù)因子的作用在圖中表示為邊的破壞。https://github.com/mims-harvard/PDGrapher

結(jié)果顯示，該工具不僅準(zhǔn)確預(yù)測出已知的有效藥物靶點（這些靶點在訓(xùn)練時被刻意排除），還發(fā)現(xiàn)了一些新的潛在候選。例如，它將?KDR（VEGFR2）?指出為非小細(xì)胞肺癌的靶點，這與現(xiàn)有臨床證據(jù)一致；同時它還強(qiáng)調(diào)了?TOP2A?的重要性，這一酶已被部分化療藥物靶向，最新研究提示其抑制作用可能抑制非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移。

與同類模型相比，PDGrapher 在預(yù)測準(zhǔn)確性上高出 35%，運算速度最高快 25 倍。

對未來醫(yī)學(xué)的意義

研究人員表示，這種新方法能夠優(yōu)化藥物研發(fā)過程，因為它直接尋找能夠逆轉(zhuǎn)病理狀態(tài)的關(guān)鍵靶點，而不是逐一推演每個可能的變化。這不僅加快了篩選過程，也讓研究重點更為集中。

對于復(fù)雜疾?。ㄈ绨┌Y）而言，單一藥物往往難以長期奏效，而 PDGrapher 能夠同時識別多重靶點，有望幫助設(shè)計個性化的聯(lián)合治療方案。未來，經(jīng)過嚴(yán)格驗證，該模型或?qū)⒂糜诜治龌颊叩募?xì)胞特征，幫助制定個體化療法。

此外，PDGrapher 還能揭示藥物組合為何有效，從而帶來新的生物學(xué)見解，推動生物醫(yī)學(xué)研究更進(jìn)一步。研究團(tuán)隊目前已將其應(yīng)用于帕金森病、阿爾茨海默病等腦部疾病的探索，并與馬薩諸塞總醫(yī)院的 XDP 中心合作，研究 X-連鎖肌張力障礙-帕金森綜合征的潛在新靶點。

“我們的最終目標(biāo)，是繪制一幅能夠在細(xì)胞層面逆轉(zhuǎn)疾病的清晰路線圖?！?研究負(fù)責(zé)人、哈佛醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)副教授 Marinka Zitnik 表示。

https://github.com/mims-harvard/PDGrapher