2022年5月26日，廈門(mén)大學(xué)、香港大學(xué)、北京萬(wàn)泰和中國(guó)食品藥品檢定研究院團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)通報(bào)》（Science Bulletin）在線(xiàn)發(fā)表了題為“A live attenuated virus-based intranasal COVID-19 vaccine provides rapid, prolonged, and broad protection against SARS-CoV-2”的研究成果，報(bào)告了鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“鼻噴苗”）的臨床前研究及免疫機(jī)制研究結(jié)果。同日，江蘇省疾病預(yù)防控制中心、廈門(mén)大學(xué)、中國(guó)食品藥品檢定研究院、江蘇省東臺(tái)市疾病預(yù)防控制中心和北京萬(wàn)泰團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（The Lancet Respiratory Medicine）在線(xiàn)發(fā)表了該疫苗的I、II期臨床研究結(jié)果，題為“Safety and immunogenicity of a live-attenuated influenza virus vector-based intranasal SARS-CoV-2 vaccine in adults: randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 and 2 trials”。

由廈門(mén)大學(xué)、香港大學(xué)和北京萬(wàn)泰聯(lián)合研制的鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗是基于雙重減毒的流感病毒載體開(kāi)發(fā)出的攜帶新冠病毒RBD基因的可經(jīng)鼻腔噴霧方式接種的疫苗CA4-dNS1-nCoV-RBD（簡(jiǎn)稱(chēng)dNS1-RBD），也是全球首個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的鼻噴給藥新冠肺炎預(yù)防性疫苗。該疫苗在重癥新冠肺炎倉(cāng)鼠模型中對(duì)多種變異株表現(xiàn)出快速且持久的保護(hù)效果，經(jīng)鼻接種1天后即可快速起效，兩劑次經(jīng)鼻接種后可提供9個(gè)月以上的長(zhǎng)效保護(hù)，表現(xiàn)為疫苗組倉(cāng)鼠的體重未見(jiàn)明顯下降、肺組織病理無(wú)明顯損傷。該疫苗對(duì)Omicron等各種新冠病毒關(guān)切突變株均有廣譜作用。另外，小鼠實(shí)驗(yàn)顯示該疫苗還可廣譜保護(hù)H1N1和H5N1流感病毒感染。與肌肉注射疫苗不同，該疫苗誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答以呼吸道局部細(xì)胞免疫及先天免疫為主，應(yīng)答強(qiáng)度遠(yuǎn)高于外周血液應(yīng)答，保護(hù)機(jī)制涉及呼吸道局部的先天免疫應(yīng)答、T細(xì)胞應(yīng)答、粘膜IgA抗體應(yīng)答和體液IgG抗體應(yīng)答等。

鼻噴苗I、II期和拓展臨床試驗(yàn)分別于2020年9月、2020年11月以及2021年7月在江蘇東臺(tái)啟動(dòng)，均采用單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，受試對(duì)象為18歲及以上健康志愿者，全程接種為兩劑次（間隔14天）。三項(xiàng)臨床試驗(yàn)累計(jì)入組1084例既往無(wú)新冠疫苗接種史的18-86歲志愿者，其中684例接種鼻噴苗，400例接種安慰劑，安全性評(píng)價(jià)結(jié)果均顯示該鼻噴苗具有良好安全性：試驗(yàn)組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為19%（國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道其他已上市新冠肺炎疫苗的總體不良反應(yīng)發(fā)生率介于29-100%之間），其中局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8%和15%，主要癥狀包括流涕、鼻瘙癢、鼻塞、發(fā)熱、頭痛、疲倦乏力等。絕大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度癥狀，且在短期內(nèi)自行恢復(fù)。所有受試者研究期內(nèi)均未報(bào)告與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

由于在I、II期臨床試驗(yàn)中，試驗(yàn)組與對(duì)照組受試者于同室接種，室內(nèi)空氣中存在的疫苗株氣溶膠造成了交叉污染，安慰劑組部分受試者因間接免疫也產(chǎn)生了特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。在拓展臨床試驗(yàn)中，研究者在維持盲態(tài)的情況下將兩組分房間接種，成功避免了空氣交叉污染，環(huán)境采樣檢測(cè)結(jié)果顯示，在接種鼻噴苗的房間內(nèi)空氣與物體表面可檢出疫苗株成分，而接種安慰劑的房間內(nèi)無(wú)法檢出。拓展臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組受試者外周血中細(xì)胞免疫應(yīng)答率為40%，顯著高于安慰劑組（1%，p<0.0001）。試驗(yàn)組血清IgG抗體與鼻咽拭子IgA抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率分別為22%和13%，而安慰劑組均無(wú)一受試者出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)。鼻噴苗在拓展臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)的免疫應(yīng)答規(guī)律與臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中一致。此外，鼻噴苗免疫原性評(píng)價(jià)結(jié)果顯示60歲及以上受試者可產(chǎn)生與18-59歲受試者相當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答水平，且接種前的預(yù)存流感抗體并不影響接種后的免疫效果。

雖然臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)該鼻噴苗可在肺部誘導(dǎo)產(chǎn)生近百倍于外周血強(qiáng)度的細(xì)胞免疫應(yīng)答，但受限于臨床試驗(yàn)中無(wú)法采集人體肺部標(biāo)本，無(wú)法直接獲知肺部的免疫應(yīng)答情況。類(lèi)似的情況此前也曾在歐美上市近20年的流感鼻噴疫苗中被關(guān)注到。由阿斯利康公司生產(chǎn)的季節(jié)性流感鼻噴式疫苗FluMist^?于2003年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)2-49歲人群使用，該疫苗也是目前美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品。在一項(xiàng)103名18-45歲成年人體攻毒試驗(yàn)中，F(xiàn)luMist^?表現(xiàn)出的抗體應(yīng)答率和抗體水平均不高于安慰劑，并且均顯著低于流感滅活疫苗，然而卻表現(xiàn)出比流感滅活疫苗更高的保護(hù)性。在該研究中，對(duì)于三種不同型別的流感病毒A/H1N1、A/H3N2和B/Harbin，F(xiàn)luMist^?組的HI抗體應(yīng)答率分別為23%、33%和3%，鼻洗液IgA抗體分別為14%、32%和18%；而流感滅活疫苗對(duì)照組的HI抗體應(yīng)答率分別為91%、76%和76%，鼻洗液IgA抗體分別為23%、17%和17%。以不同型別流感病毒株攻毒感染志愿者，F(xiàn)luMist^?組對(duì)于三種流感型別的保護(hù)性分別為80%、78%和100%，而肌肉注射滅活疫苗的保護(hù)作用分別為60%、67%和100%。

鼻噴式疫苗可在呼吸道病毒感染的第一防線(xiàn)構(gòu)建免疫屏障的特點(diǎn)及其友好的接種方式使其具有極大的應(yīng)用潛力，但一直未被廣泛開(kāi)發(fā)及使用，人們對(duì)其作用機(jī)制和免疫效應(yīng)指標(biāo)的了解極少，使該類(lèi)疫苗的研發(fā)面臨極大挑戰(zhàn)。本次發(fā)表的這兩項(xiàng)研究結(jié)果提示鼻噴流感病毒載體新冠肺炎疫苗在成年人中具有很好的安全性并可有效誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，目前該疫苗正在菲律賓、南非、越南、哥倫比亞進(jìn)行大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)以直接驗(yàn)證其對(duì)新冠肺炎的保護(hù)效果，以期對(duì)當(dāng)前已大量使用的肌肉注射新冠肺炎疫苗形成良好互補(bǔ)，助力全球新冠肺炎疫情的防控。

在上述《科學(xué)通報(bào)》論文中，廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院陳俊煜，香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院王培，廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院袁倫志、張良，廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張麗敏，中國(guó)食品藥品檢定研究院趙慧，廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳聰潔、王熹婧，北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司韓金樂(lè)，廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院陳耀德為該論文共同第一作者，廈門(mén)大學(xué)夏寧邵，香港大學(xué)陳鴻霖，廈門(mén)大學(xué)陳毅歆，香港大學(xué)朱華晨，廈門(mén)大學(xué)張軍，中國(guó)食品藥品檢定研究院李長(zhǎng)貴，廈門(mén)大學(xué)張?zhí)煊ⅲ本┤f(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司葉祥忠，廈門(mén)大學(xué)吳婷為該論文的共同通訊作者。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2020YFC0842600）、國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（82041038、81871651、81991491）、福建省科技廳（2020YZ014001）的經(jīng)費(fèi)資助。

在上述《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》論文中，江蘇省疾病預(yù)防控制中心朱鳳才，廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院莊春蘭，江蘇省疾病預(yù)防控制中心儲(chǔ)凱，廈門(mén)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院張良，中國(guó)食品藥品檢定研究院趙慧為共同第一作者。江蘇省疾病預(yù)防控制中心朱鳳才，廈門(mén)大學(xué)夏寧邵、張軍、吳婷，中國(guó)食品藥品檢定研究院李長(zhǎng)貴，北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司葉祥忠，廈門(mén)大學(xué)張?zhí)煊?、陳毅歆為共同通訊作者。該研究得到?guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2020YFC0842600）、國(guó)家自然科學(xué)基金（31730029、82041038）、福建省自然科學(xué)基金（2020J06007）、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新單元項(xiàng)目（2019RU022）和北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司的經(jīng)費(fèi)資助。

原文鏈接：

1.The Lancet Respiratory Medicine：

https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(22)00131-X/fulltext

2.Science Bulletin：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927322002250?via%3Dihub

（圖/文 國(guó)家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心）

來(lái)源：廈門(mén)大學(xué)