麻省總醫(yī)院（MGH）癌癥中心的研究人員在《Science》雜志發(fā)表了一個與通常的假設(shè)相反的新觀點：盡管某些特定的基因突變經(jīng)常出現(xiàn)在某些特定的腫瘤中，但這一事實并不意味著這些突變會推動癌癥的發(fā)展和進(jìn)程。

DNA單鏈折疊而成的 “發(fā)夾”結(jié)構(gòu)似乎對許多癌癥表達(dá)的基因編輯酶的突變高度敏感。但《Science》文章指出，其中許多突變“熱點”發(fā)生在與癌癥完全無關(guān)的基因中，包括許多基因的非編碼區(qū)。

“一個典型的癌癥基因組有5到10個驅(qū)動突變，以及數(shù)千甚至數(shù)百萬個順路的‘乘客’突變，”文章合著者、MGH癌癥中心的Michael Lawrence博士說?！叭藗兊南敕ㄊ牵绻谠S多不同的癌癥患者身上發(fā)生完全相同的突變，它必然將賦予癌細(xì)胞一種適應(yīng)能力優(yōu)勢。雖然基于重現(xiàn)的癌癥驅(qū)動基因識別方法已經(jīng)取得成功，但基因組中某些位置也可能本來就非常容易突變?！?/p>

盡管人們對基因突變模式如何受到小規(guī)模結(jié)構(gòu)（如三個堿基組成的三核苷酸）或DNA在細(xì)胞核中形成的大規(guī)?！伴g隔”的影響已經(jīng)有所了解，相對而言，對“中尺度”的可能在突變位點周圍延伸30個堿基對的DNA結(jié)構(gòu)的影響知之甚少。

之前其他人對APOBEC酶相關(guān)的乳腺癌突變熱點研究聚焦了DNA“回文”。于是，MGH團(tuán)隊對癌癥基因組圖譜和其他來源的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，重點分析了這種中尺度結(jié)構(gòu)對突變頻率和重現(xiàn)的潛在影響。

他們特別研究了與APOBEC蛋白家族相關(guān)的突變，這些蛋白有許多功能，例如通過改變病毒基因組來抵御進(jìn)入細(xì)胞的病毒。已知許多類型的癌細(xì)胞能夠激活A(yù)POBEC酶，與其他優(yōu)先積累在基因組特定區(qū)域的癌癥相關(guān)突變相比，APOBEC相關(guān)突變在整個基因組中均勻分布，而且經(jīng)常出現(xiàn)在DNA發(fā)夾中。

他們的實驗表明，APOBEC3a酶通常會突變位于發(fā)夾環(huán)末端的胞嘧啶堿基，將其轉(zhuǎn)化為尿嘧啶，甚至在與癌癥很少或根本沒有聯(lián)系的基因中。相反，已知的驅(qū)動基因中經(jīng)常出現(xiàn)的APOBEC相關(guān)突變位于基因組的普通位點，而不像APOBEC3a特別容易在發(fā)夾位點突變。這表明，驅(qū)動突變雖然可能難以產(chǎn)生，但確實給癌細(xì)胞帶來了生存優(yōu)勢；這就是為什么在癌癥患者中經(jīng)常觀察到它們的原因。

“過去僅僅基于出現(xiàn)頻率，沒有功能證據(jù)，幾個APOBEC3a發(fā)夾熱點被稱為司機(jī)，”共同通訊作者Lee Zou博士說。“我們的研究結(jié)果表明，它們僅僅是‘乘客熱點’——一個直到現(xiàn)在都被認(rèn)為是矛盾修飾的術(shù)語——研究人員的時間應(yīng)該更好地花在被證明可以改變細(xì)胞性質(zhì)的突變上，即真正驅(qū)動惡性增殖的突變?！?/p>

Lawrence補(bǔ)充道：“在癌癥研究中有很多重要的問題，我們能做的事是避免調(diào)查人員尋找錯誤的線索，這將節(jié)省時間和金錢。此外，區(qū)分司機(jī)和乘客的挑戰(zhàn)也是其他重要問題的核心：生產(chǎn)癌癥需要多少司機(jī)？正常細(xì)胞致癌的過程是什么？為什么有些癌癥似乎沒有驅(qū)動突變？我們的同事Gad Getz教授已經(jīng)表明，基因組中一定有相當(dāng)多的“暗物質(zhì)”來解釋這些驅(qū)動因素陰性的病例。擁有一個準(zhǔn)確的司機(jī)清單需要能夠看穿偽裝成司機(jī)的乘客突變，未來可能會有更多的基因組暗物質(zhì)被揭發(fā)！”

原文檢索：Passenger hotspot mutations in cancer driven by APOBEC3A and mesoscale genomic features

來源：生物通