·不同的技術(shù)路線，可能將在不同的適應(yīng)證、不同的疾病階段扮演各自不可或缺的角色。

作為近年來生物醫(yī)藥領(lǐng)域最耀眼的明星之一，CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法以其“一針治愈”的潛力，為無數(shù)血液腫瘤患者帶來了生命的曙光。然而，高昂的成本、復(fù)雜的制備流程與漫長的等待周期，始終是橫亙在這一“活的藥物”與更廣泛患者之間的巨大鴻溝。

2025年10月30日，在2025上海國際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會“細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品分會”上，數(shù)位科學(xué)家、企業(yè)家與投資人圍繞CAR-T技術(shù)的未來展開了深入探討。如何突破現(xiàn)有瓶頸，讓革命性療法惠及更多患者？一場從“體外”到“體內(nèi)”的技術(shù)路線之爭，正勾勒出細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的未來圖景。

活的藥物

CAR-T療法的核心原理，是將患者自身的免疫T細(xì)胞提取到體外，通過基因工程技術(shù)為其裝上能夠精準(zhǔn)識別并攻擊癌細(xì)胞的“導(dǎo)航系統(tǒng)”（即CAR），在實驗室中大量擴增后，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，實現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)“獵殺”。

這種高度個體化的“體外制備”模式就是Ex vivo CAR-T，其中“Ex vivo”是拉丁文“在體外”的意思。這種療法已在全球催生了多款成功的上市藥物，在難治性血液瘤中展現(xiàn)了驚人的療效?！癈AR-T最大魅力就是（往往只需要）打一針。”科濟藥業(yè)創(chuàng)始人李宗海指出，這種一次性治療為患者帶來的生活質(zhì)量改善是革命性的。

然而，這種療法的普及還面臨著很多挑戰(zhàn)，首先是成本與可及性的問題。作為治療費用高達(dá)數(shù)百萬元的昂貴療法，“中國患者的支付能力還面臨非常大的挑戰(zhàn)?！崩钭诤Ｌ寡浴?/p>

除了高昂的定價之外，作為一種“活的”藥物，其制備周期也非常漫長?！皬娜〉皆牧系街谱魍昊剌?shù)襟w內(nèi)，有報道指出病人在等待時間的平均死亡率是15%?！崩钭诤Ｕf。

為了破解困局，行業(yè)一方面在現(xiàn)有框架下尋求突破。復(fù)興凱瑞的魏明春總監(jiān)分享了開發(fā)“全密閉式自動化細(xì)胞治療工藝平臺”的探索，通過自動化和密閉化生產(chǎn)，旨在降低生產(chǎn)成本。

體內(nèi)工廠

In vivo CAR-T的核心思想來自一個大膽的假設(shè)：與其在體外費九牛二虎之力制備細(xì)胞，為何不讓患者的身體自己完成這項工作？其核心思想是跳過復(fù)雜的體外操作，直接將基因編輯工具遞送至患者體內(nèi)，把人體變成一個天然的“生物工廠”，在體內(nèi)直接將T細(xì)胞直接改造為CAR-T細(xì)胞。

“億萬年的進化，讓人體本身成了生產(chǎn)活細(xì)胞最佳的環(huán)境。”美納智信生物聯(lián)合創(chuàng)始人蘇彥景說。這種方案的優(yōu)勢顯而易見：患者無需等待數(shù)周的制備時間，成本也大幅下降。

如何將攜帶基因編輯元件遞送到體內(nèi)？主要有兩條技術(shù)路線，一是以慢病毒（Lentivirus）為代表的病毒載體技術(shù)，二是以脂質(zhì)納米顆粒（LNP）為代表的非病毒遞送技術(shù)。兩種路線各有擁躉。

慢病毒是一種經(jīng)過改造的病毒衍生物，能夠?qū)⑦z傳信息整合入T細(xì)胞的DNA中，使其能夠自己將“導(dǎo)航系統(tǒng)”CAR表達(dá)出來。優(yōu)卡迪公司副總經(jīng)理徐南說，從HIV衍生的慢病毒（最常用的病毒載體）在安全性上已有充分驗證，“用慢病毒做基因治療從來沒出現(xiàn)過嚴(yán)重問題?！庇凶C據(jù)顯示，病毒載體方案對于血液瘤的緩解效果也相對優(yōu)秀。

而脂質(zhì)納米顆粒路線的優(yōu)勢在于它已經(jīng)有了大規(guī)模臨床應(yīng)用的驗證，新冠mRNA疫苗正是采用了這種遞送方式。這些顆粒能夠?qū)RNA（相比DNA更容易被清除）運入細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)臨時表達(dá)CAR蛋白。

mRNA表達(dá)是臨時的，能夠起到對疾病的治療效果，又不會對免疫系統(tǒng)作出更長久的改變?！癓NP在72小時內(nèi)肯定全部清除，不過對自免疾病來說，這反而可能是優(yōu)點?！痹瓎⑸锫?lián)合創(chuàng)始人何曉文說。

值得注意的是，LNP遞送方案最近也遭遇了安全性風(fēng)波，一家知名公司的LNP-mRNA基因編輯產(chǎn)品出現(xiàn)了肝毒性問題。有專家認(rèn)為這可能與編輯技術(shù)本身而非LNP相關(guān)，但說明體內(nèi)生成的路線還需要更多的驗證。

迭代還是共存？

體內(nèi)生成似乎很好地解決了體外改造路線昂貴且費時的問題，那么In vivo CAR-T會完全取代Ex vivo CAR-T嗎？與會者們有著不同的看法。

一些專家指出，In vivo CAR-T雖然前景誘人，但其在體內(nèi)的擴增效率、持久性、脫靶風(fēng)險以及在實體瘤中的應(yīng)用，仍有大量未知數(shù)需要通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床數(shù)據(jù)來回答。而Ex vivo技術(shù)，尤其是在通用型CAR-T（使用健康捐贈者的T細(xì)胞而非患者的細(xì)胞進行體外制備）和針對實體瘤的TIL療法（回輸經(jīng)過擴增的患者抗腫瘤淋巴細(xì)胞）等方向上，也在不斷取得進展。

“我覺得兩種療法模式可能會并存一段時間?！焙螘晕谋硎?。有專家提出兩種路線甚至可以組合應(yīng)用，有可能在某類疾病中先使用快速見效的體外制備CAR-T產(chǎn)品來抑制病程發(fā)展，再使用體內(nèi)生成的CAR-T產(chǎn)品來保持療效。

何曉文說，細(xì)胞治療的發(fā)展如同“吃饅頭”，不能因為吃了第三個饅頭，就否定前兩個饅頭的價值。不同的技術(shù)路線，可能將在不同的適應(yīng)證、不同的疾病階段扮演各自不可或缺的角色。最終還是要以療效為準(zhǔn)。

來源：澎湃新聞