過去十五年來，免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）在癌癥治療領域掀起了革命性浪潮，使數以千計的晚期轉移性癌癥患者實現(xiàn)了長期緩解甚至完全治愈。然而，并非所有患者都能從中獲益——許多腫瘤仍然對這種療法“冷漠”，即所謂的“冷腫瘤”，對免疫治療反應不佳。

近日，美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學中心（Cincinnati Children’s）的研究團隊揭示了“冷”腫瘤背后的一個關鍵原因：一種特定的 RAC1 基因突變（A159V）。更令人振奮的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，使用臨床上廣為人知的藥物 雷帕霉素（rapamycin） 能使這類對免疫療法不敏感的腫瘤重新“變熱”，從而恢復對免疫檢查點抑制劑的響應。該研究成果發(fā)表于《Science Advances》。

該研究由發(fā)育生物學系研究生 Mingjun Cai 為第一作者，實驗血液學與癌癥生物學系的 Yi Zheng 博士 擔任通訊作者。

Zheng 表示：“如果未來的人體研究能證實這一機制，這一發(fā)現(xiàn)有望幫助我們篩選出攜帶該突變的患者，使他們從聯(lián)合療法中獲益。我們對這一方向的后續(xù)研究充滿期待?！?/p>

突變如何讓腫瘤“冷卻”

研究發(fā)現(xiàn)，RAC1 基因的 A159V 突變可促進多種癌癥（包括結腸癌、肺癌、頭頸癌和黑色素瘤）的快速生長。這一突變通過改變腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME）來抑制免疫反應，使免疫細胞難以滲入腫瘤組織，并削弱腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)之間的溝通。

更具體地說，該突變會 激活 mTORC1 信號通路，從而讓腫瘤細胞消耗更多葡萄糖，同時剝奪免疫細胞維持功能所需的能量。此外，突變還 抑制趨化因子產生并下調 IFNGR1 表達，進一步削弱免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力。

舊藥新用：雷帕霉素助力免疫療法

研究團隊指出，已有的 FDA 批準藥物——雷帕霉素——正是 mTORC1 信號通路的抑制劑。當他們在小鼠模型中將雷帕霉素與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用時，攜帶 RAC1 A159V 突變的腫瘤表現(xiàn)出與非突變腫瘤相似的敏感性，顯著提升了免疫療法效果。

Zheng 強調：“雖然這一突變在癌癥中可能并不常見，但雷帕霉素在低劑量下就能逆轉這種耐藥效應。這為臨床治療提供了新的組合策略，有望在減少副作用的同時提高療效。”

免疫療法的再突破？

免疫檢查點抑制劑的原理在于“解除免疫系統(tǒng)的剎車”，讓免疫細胞重新識別并攻擊腫瘤。首個獲美國 FDA 批準的免疫檢查點抑制劑——ipilimumab（Yervoy） 于 2011 年問世，用于治療轉移性黑色素瘤。此后，多種 ICIs 被陸續(xù)批準用于不同類型的癌癥。

Zheng 指出，盡管 RAC1 A159V 突變可能僅出現(xiàn)在少部分患者體內，但這一發(fā)現(xiàn)揭示了免疫療法耐藥的新機制，并提供了可行的干預路徑。未來的研究還需在臨床層面驗證這一發(fā)現(xiàn)的有效性和安全性。

值得注意的是，雷帕霉素是一種常用于器官移植后的免疫抑制藥物，因此在癌癥免疫治療中使用仍需謹慎。Zheng 預測，未來可能會開發(fā)出 更精準地抑制 RAC1 信號 的新型化合物，在增強免疫檢查點抑制劑抗癌效果的同時，最大程度降低對免疫系統(tǒng)的整體影響。

總結：
這項研究為長期困擾腫瘤免疫治療的“冷腫瘤”問題提供了全新的思路。隨著臨床研究的推進，或許不久的將來，部分目前對免疫療法無效的癌癥患者，也能重新迎來治療的希望。

參考文獻：Mingjun Cai et al, Tumor-derived RAC1^A159Vmutation promotes an immunosuppressive microenvironment that represses response to immune checkpoint inhibitor,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.aea1212

編輯：王洪

排版：李麗