腫瘤并不是一個(gè)“舒適”的居所——缺氧、養(yǎng)分不足，以及代謝廢物的堆積，使癌細(xì)胞長期處于極端壓力之下。近日，德國癌癥研究中心（DKFZ）與維也納分子病理研究所（IMP）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織內(nèi)的酸性環(huán)境（即酸中毒，acidosis），是驅(qū)動(dòng)胰腺癌細(xì)胞調(diào)整能量代謝、在逆境中生存的關(guān)鍵因素。相關(guān)成果發(fā)表于《Science》雜志。

研究團(tuán)隊(duì)指出，腫瘤中普遍存在的血流不暢與代謝過度活躍，會造成氧氣、葡萄糖等養(yǎng)分匱乏，以及代謝產(chǎn)物積聚，使腫瘤微環(huán)境顯著酸化。過去研究多聚焦于缺氧對癌細(xì)胞代謝的影響，而此次研究則揭示：真正的“主導(dǎo)因素”可能是酸化本身。

研究由DKFZ的Wilhelm Palm和IMP的Johannes Zuber團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開展。他們利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，系統(tǒng)性地逐一關(guān)閉胰腺癌細(xì)胞中的每個(gè)基因，并在嚴(yán)格控制的應(yīng)激條件下觀察其對細(xì)胞生長與存活的影響。隨后，他們在小鼠胰腺癌模型中驗(yàn)證這些基因的作用。

通過對數(shù)百個(gè)與癌細(xì)胞應(yīng)激生長相關(guān)基因的比較分析，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞在體內(nèi)的能量代謝高度依賴于對酸性環(huán)境的適應(yīng)。換句話說，只有在模擬酸化的條件下，實(shí)驗(yàn)才能真實(shí)再現(xiàn)腫瘤中癌細(xì)胞的代謝狀態(tài)。

Palm解釋道：“并非氧氣或養(yǎng)分的匱乏本身改變了癌細(xì)胞代謝，而是酸化起了決定性作用?！毖芯勘砻?，在酸性環(huán)境中，癌細(xì)胞會從依賴糖分解（glycolysis）的能量生產(chǎn)方式，轉(zhuǎn)向更高效的線粒體呼吸代謝。

更令人驚訝的是，酸性pH還會重塑線粒體的形態(tài)。通常，癌細(xì)胞中的線粒體是分散破碎的小結(jié)構(gòu)，而在酸性環(huán)境中，它們會融合成龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，使能量生產(chǎn)效率顯著提升。

這一過程與信號蛋白ERK的活性下降有關(guān)。通常，ERK過度活躍會促使線粒體不斷分裂；而酸化抑制ERK，使線粒體得以融合，從而更有效地利用多種養(yǎng)分進(jìn)行能量代謝。若通過基因手段阻止線粒體融合，癌細(xì)胞在酸性環(huán)境中的生長速度將明顯減緩。

“我們的研究表明，腫瘤酸化并非代謝的副產(chǎn)物，而是調(diào)控癌細(xì)胞能量供應(yīng)與生存策略的核心開關(guān)?！盳uber表示。未來，針對腫瘤能量代謝的精準(zhǔn)干預(yù)，或許能為胰腺癌等頑固腫瘤提供新的治療思路。

參考文獻(xiàn)：Sven Groessl et al, Acidosis orchestrates adaptations of energy metabolism in tumors,?Science?(2025).?DOI: 10.1126/science.adp7603.?www.science.org/doi/10.1126/science.adp7603.

編輯：王洪

排版：李麗