挪威奧斯陸大學(xué)和奧斯陸大學(xué)醫(yī)院的研究人員在《Nature Immunology》發(fā)表最新成果：他們開發(fā)出一種針對(duì)CTNNB1基因突變的新型免疫療法，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和患者來源的類器官模型中實(shí)現(xiàn)了腫瘤的有效清除。這一突破性進(jìn)展有望惠及成千上萬攜帶該突變的癌癥患者，尤其是肺癌和前列腺癌等侵襲性腫瘤患者。

癌癥往往由DNA突變驅(qū)動(dòng)，其中一部分被稱為“公共驅(qū)動(dòng)突變”（public driver mutations），在不同患者中重復(fù)出現(xiàn)，為開發(fā)面向群體的免疫療法提供了可能。此次研究聚焦于CTNNB1S37F突變，每年在美國(guó)約有7000例新發(fā)病例，涉及子宮內(nèi)膜癌、肺癌和前列腺癌等多種實(shí)體瘤。

“這一突變很難通過傳統(tǒng)藥物進(jìn)行靶向治療，”資深作者、奧斯陸大學(xué)及奧斯陸大學(xué)醫(yī)院的Johanna Olweus教授表示，“我們的研究表明，通過改造免疫細(xì)胞，可以有效清除攜帶該突變的腫瘤細(xì)胞。”

研究團(tuán)隊(duì)首先在健康供者的血液中篩選出能夠識(shí)別CTNNB1S37F突變肽段的稀有T細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)這些肽段可通過常見的人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子呈遞。這意味著這種療法有望覆蓋更大范圍的患者人群。隨后，研究人員將相應(yīng)的T細(xì)胞受體（TCR）導(dǎo)入人源T細(xì)胞中，使其“重新編程”，能夠?qū)Ｒ蛔R(shí)別并殺傷突變腫瘤細(xì)胞，而不影響正常細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮：在患者來源的類器官（微型腫瘤）以及移植人類腫瘤的小鼠模型中，改造后的T細(xì)胞均表現(xiàn)出強(qiáng)效殺傷作用，實(shí)現(xiàn)了完全清除。聯(lián)合通訊作者M(jìn)orten Milek Nielsen指出：“據(jù)我們所知，這是首次在實(shí)體瘤中證明TCR療法可以如此有力地清除患者來源的突變腫瘤。”

相比過去嘗試靶向CTNNB1通路但因副作用和特異性不足而失敗的策略，此次研究直接對(duì)準(zhǔn)突變本身，因而具備高度精準(zhǔn)性和安全性。Olweus教授強(qiáng)調(diào)：“我們的療法直擊癌癥的根源突變，同時(shí)避免傷及健康細(xì)胞。”

該研究不僅為CTNNB1突變相關(guān)癌癥帶來新的治療思路，也為TCR免疫療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域開辟了新方向。研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃未來開發(fā)針對(duì)更多常見突變的TCR療法，并探索與其他療法的聯(lián)合應(yīng)用，以擴(kuò)大受益患者群體并減少腫瘤逃逸的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：Maria Stadheim Eggeb? et al, TCR-engineered T cells targeting a shared β-catenin mutation eradicate solid tumors,?Nature Immunology?(2025).?DOI: 10.1038/s41590-025-02252-1

編輯：周敏

排版：李麗