近日，清華大學航天航空學院副教授邵玥團隊與昆明理工大學、北京華大生命科學研究院、國科溫州研究院等機構的科研人員合作，在人類胃器官早期發(fā)育機制與體外重構研究方面取得重要進展。

該團隊利用人多能干細胞，首次在體外培養(yǎng)出一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型，破解了WNT信號梯度悖論，并建立了微尺度組織定向組裝技術，實現(xiàn)了對類胃囊中不同譜系的組織模塊獨立開展基因編輯。9月10日，相關研究成果發(fā)表于《自然》。

眾所周知，胃是人體內一個結構精密的消化器官。在胃部結構中，胃底和胃竇兩個區(qū)域沿著胃的前后軸方向有序分布，分別承擔了分泌與消化功能。這一非對稱組織圖式早在人體胚胎發(fā)育的第五周就開始形成了。

然而過去20年來，圍繞著這種組織圖式，科學界始終存在一個悖論經典。

具體而言，WNT信號作為細胞內一個重要的通訊系統(tǒng)，幫助細胞決定生長、分裂和存活的方式，該信號通路在人體內很常見，影響著胚胎的發(fā)育、成人的組織修復、以及身體各部位的正常功能。

發(fā)育生物學認為，WNT信號沿前—后軸梯度是遞增的，并以此調控各器官前后組織圖式的分布。然而胃的非對稱發(fā)育必須依賴沿前—后軸梯度遞減的WNT信號梯度。這個“信號梯度悖論”對傳統(tǒng)器官發(fā)育理論提出了重大挑戰(zhàn)。

針對這一挑戰(zhàn)，邵玥團隊從看似矛盾的信號梯度悖論出發(fā)，提出了新思路——胃的前后非對稱組織圖式發(fā)育的背后，可能存在一個尚未被發(fā)現(xiàn)的“暗物質”信號源，也就是新型WNT信號中心

為探究這一假說，邵玥團隊融合力學、工程學、生物學等多學科思想和前沿手段，根據(jù)仿生學啟發(fā)構建出模擬體內器官發(fā)育的三維環(huán)境，并采用“多譜系協(xié)同發(fā)育”的策略，利用人多能干細胞首次在體外培養(yǎng)出了一種包含胃底和胃竇雙極分布的胃器官發(fā)育模型（命名為Gastroid，類胃囊）

該模型重現(xiàn)了早期胃器官沿前—后軸的非對稱組織圖式發(fā)育，并在分子、細胞、組織學及解剖學等多個維度，展現(xiàn)出與人類及小鼠胃發(fā)育特征的高度相似性。

據(jù)悉，該研究首次揭示了神經組織是調控胃器官前后組織圖式發(fā)育不可或缺的信號中心，其通過與胃上皮組織協(xié)同發(fā)育過程中的非對稱幾何關系，誘發(fā)了沿前-后軸遞減的WNT信號梯度是胃底—胃竇空間圖式形成的關鍵因素。這一發(fā)現(xiàn)不僅解決了WNT信號梯度悖論，也為在體外構建高保真胃器官模型提供了新的原理和方法。

此外，由于人類早期胚胎樣本的匱乏與相關遺傳學操作的倫理限制，類胃囊為研究人胃早期發(fā)育的調控機制提供了全新的實驗平臺。

為進一步解析胃發(fā)育中的譜系特異性調控機制，邵玥團隊基于類胃囊和神經信號中心理論，提出了“人工信號中心”驅動的“樂高式”發(fā)育重構策略，建立了微尺度組織定向組裝技術，實現(xiàn)了對類胃囊中不同譜系的組織模塊獨立開展基因編輯。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，上皮源NR2F2是決定胃組織非對稱圖式發(fā)育的關鍵因子。其缺失可導致胃底—胃竇發(fā)育失衡。由此，該團隊提出了胃組織圖式及其發(fā)育異常的一個新機制，充分體現(xiàn)了類胃囊技術在人類器官發(fā)育與重構的基礎研究與未來醫(yī)學應用中的巨大潛力。

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09508-8

來源：中國科學報