近日，艾默里大學(xué)ALS中心及Goizueta腦健康研究所神經(jīng)退行性疾病中心的研究團(tuán)隊(duì)，對(duì)一款曾被寄予厚望的實(shí)驗(yàn)性藥物在漸凍癥（ALS）患者中失敗的原因進(jìn)行了深入分析。相關(guān)研究成果已發(fā)表于國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Cell》。

這款藥物名為BIIB078，屬于反義寡核苷酸（ASO）療法，通過一小段合成遺傳物質(zhì)阻斷C9orf72基因突變相關(guān)的有毒RNA和蛋白的產(chǎn)生。C9orf72基因突變是ALS最常見的遺傳原因。然而，這款藥物在臨床試驗(yàn)中未能帶來患者臨床癥狀的改善，導(dǎo)致試驗(yàn)在2021年被提前終止。

艾默里大學(xué)人類遺傳學(xué)助理教授、研究負(fù)責(zé)人Zachary McEachin博士表示：“腦脊液（CSF）中的疾病特異性生物標(biāo)志物顯示，藥物確實(shí)命中了靶點(diǎn)，但我們無法確認(rèn)它是否真正滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織并改變疾病本身?！彼赋?，“將藥物送入中樞神經(jīng)系統(tǒng)只是治療挑戰(zhàn)的一部分，我們迫切需要更可靠的方法來評(píng)估治療是否真正改變了ALS的進(jìn)程?！?/p>

在此次研究中，科學(xué)家分析了接受BIIB078治療的8名C9orf72突變ALS患者的腦脊液樣本，以及術(shù)后捐獻(xiàn)的腦脊髓組織，同時(shí)對(duì)比了31名未接受該藥物治療的ALS患者樣本。研究發(fā)現(xiàn)，藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布廣泛，并減少了部分與ALS相關(guān)的有毒蛋白，但未能改善或逆轉(zhuǎn)ALS的核心病理過程，如異常腦蛋白的積累。

艾默里大學(xué)ALS中心主任、神經(jīng)內(nèi)科教授Jonathan Glass表示：“這項(xiàng)工作是理解ASO療法在神經(jīng)疾病中生物學(xué)效應(yīng)的重要一步?，F(xiàn)已有多款A(yù)SO療法投入臨床或正在試驗(yàn)中，我們的新數(shù)據(jù)將為未來ASO療法的開發(fā)提供重要參考?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，不同患者對(duì)ASO治療的生物學(xué)反應(yīng)存在差異，這凸顯了精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)體化治療的重要性。生化學(xué)教授、聯(lián)合通訊作者Nicholas Seyfried博士補(bǔ)充道：“本研究通過整合蛋白組學(xué)方法，嚴(yán)格評(píng)估了ASO治療后組織和腦脊液的分子變化，為未來臨床試驗(yàn)提供了新的生物標(biāo)志物和設(shè)計(jì)參考?！?/p>

ALS，也稱為盧·格里克?。↙ou Gehrig’s disease），是一種逐漸破壞控制肌肉運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞的進(jìn)行性疾病，大多數(shù)患者在確診后僅能存活兩至五年。目前有效治療手段仍然有限。本研究針對(duì)的是約占所有ALS病例10%的遺傳性C9orf72突變ALS患者。

此次研究強(qiáng)調(diào)，迫切需要能夠?qū)崟r(shí)顯示實(shí)驗(yàn)性療法是否真正影響疾病進(jìn)程的新型生物標(biāo)志物，以推動(dòng)ALS治療研究邁向更精準(zhǔn)、更有效的方向。

參考文獻(xiàn)：?Zachary T. McEachin et al, Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS,?Cell?(2025).?DOI: 10.1016/j.cell.2025.07.045

編輯：周敏

排版：李麗