對患有嚴重癲癇的兒童及其家庭來說，控制癲癇發(fā)作只是挑戰(zhàn)的開始。即便強效藥物能減少發(fā)作頻率，許多孩子仍面臨學(xué)習(xí)困難、行為異常和睡眠問題，這些同樣嚴重影響日常生活。

加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）最新干細胞研究，為解釋現(xiàn)有治療為何常常效果有限提供了新線索。研究發(fā)現(xiàn)，不同的致病基因變異可能在大腦不同區(qū)域產(chǎn)生截然不同的影響，從而引發(fā)多樣癥狀。

這項發(fā)表在《Cell Reports》的研究聚焦于罕見兒童疾病“發(fā)育性癲癇性腦病13型”（DEE-13），由SCN8A基因的特定變異引起。SCN8A編碼Nav1.6鈉通道，負責(zé)神經(jīng)元電信號的產(chǎn)生和傳遞?；糄EE-13的兒童不僅頻繁癲癇發(fā)作，還可能出現(xiàn)發(fā)育遲緩、智力障礙及自閉癥譜系特征。

研究團隊利用患者來源的誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC），生成了兩個人腦關(guān)鍵區(qū)域的三維類腦模型（assembloid）：大腦皮層（負責(zé)運動和高級認知）和海馬體（支持學(xué)習(xí)與記憶）。結(jié)果顯示，不同腦區(qū)受SCN8A變異影響的方式截然不同：

• 皮層模型：神經(jīng)元異常過度活躍，類似癲癇發(fā)作模式。

• 海馬模型：神經(jīng)元節(jié)律受損，學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)功能異常，主要因特定抑制性神經(jīng)元（類似大腦“交通警察”）喪失所致。

研究顯示，這些認知問題并非癲癇發(fā)作的副作用，而是海馬本身功能受損造成的。正如UCLA神經(jīng)科醫(yī)生兼聯(lián)合通訊作者Ranmal Samarasinghe所說：“癲癇發(fā)作是家長帶孩子就診的原因，但真正困擾日常生活的往往是學(xué)習(xí)、行為和睡眠問題。”

為驗證模型，團隊將干細胞類腦模型的神經(jīng)活動與癲癇患者海馬體的記錄進行比對。結(jié)果顯示，攜帶SCN8A變異的類腦模型和患者癲癇高發(fā)區(qū)的海馬，均出現(xiàn)異常腦電節(jié)律；而無變異模型及癲癇空白區(qū)的腦組織活動正常。這表明干細胞模型能夠真實再現(xiàn)患者的大腦疾病過程。

該研究不僅推動癲癇治療研究，也開創(chuàng)了人類海馬類腦模型的先河。通過展示干細胞衍生海馬組織可產(chǎn)生真實腦電節(jié)律，研究團隊建立了一個強大的平臺，用于探索學(xué)習(xí)與記憶相關(guān)疾病，如自閉癥、精神分裂癥及阿爾茨海默病。聯(lián)合通訊作者、UCLA神經(jīng)生物學(xué)教授Bennett Novitch指出：“我們現(xiàn)在有系統(tǒng)可以研究不同疾病如何影響學(xué)習(xí)和記憶電路，以及未來是否能通過實驗療法改善這些腦活動?！?/p>

然而，研究團隊也警示，持續(xù)進展依賴于穩(wěn)定的聯(lián)邦研究資助。Samarasinghe表示：“我的所有NIH資助一度被暫停，我們不得不將幾個月的實驗成果冷凍保存，等待資金恢復(fù)?！盢ovitch補充說，這種斷斷續(xù)續(xù)的資金狀況，使實驗室在技術(shù)能力和實際研究之間處于尷尬境地。

兩位科學(xué)家強調(diào)，這不僅關(guān)乎學(xué)術(shù)進展，更直接影響患者家庭：“家長們迫切希望有更好的治療選擇。沒有穩(wěn)定資金支持，許多可能緩解孩子日常困擾的發(fā)現(xiàn)都無法推進?！?/p>

參考文獻：Colin M. McCrimmon et al, Cortical versus hippocampal network dysfunction in a human brain assembloid model of epilepsy and intellectual disability,?Cell Reports?(2025).?DOI: 10.1016/j.celrep.2025.116217

編輯：王洪

排版：李麗