春色欲來時(shí)，先散滿天風(fēng)雪——近千年前的古詩，道破變革需大環(huán)境鋪墊的真理。如今，這一哲理在癌癥免疫治療領(lǐng)域再次應(yīng)驗(yàn)。美國國家衛(wèi)生研究院 (NIH)/美國國家癌癥研究所 (NCI) 姜鵬實(shí)驗(yàn)室，聯(lián)合香港大學(xué)關(guān)新元實(shí)驗(yàn)室、藥明生物吳健生團(tuán)隊(duì)，通過自主研發(fā)的癌癥免疫大數(shù)據(jù)平臺(tái)CIDE（https://cide.ccr.cancer.gov），首次系統(tǒng)解析了人體中1900余種編碼分泌蛋白的基因在腫瘤免疫微環(huán)境中的調(diào)控作用。同時(shí)，該CIDE平臺(tái)也可用于探究其余所有基因與免疫治療預(yù)后之間的關(guān)系。依托體內(nèi)外模型，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，酰氧?；饷福ˋOAH）能特異性清除免疫抑制性卵磷脂及其氧化產(chǎn)物，猶如”化雪春風(fēng)”般解除腫瘤免疫抑制，顯著增強(qiáng)T細(xì)胞受體識(shí)別弱抗原的能力并保護(hù)樹突狀細(xì)胞的抗原遞呈和共刺激功能。該研究同時(shí)鑒定出CR1L、COLQ和ADAMTS7等潛在新調(diào)控因子和靶點(diǎn)，為實(shí)體瘤免疫治療開辟全新路徑。

相關(guān)成果以加長版形式發(fā)表于《細(xì)胞》，NCI博士后龔蘭奇為第一作者，香港大學(xué)博士后羅潔為共同一作，NIH研究助理?xiàng)顬]雪（Emily）為第二作者。

當(dāng)前，僅20%-30%的實(shí)體瘤患者對(duì)免疫治療產(chǎn)生響應(yīng)，這一困境提示腫瘤微環(huán)境中必然存在尚未被充分認(rèn)知的關(guān)鍵免疫抑制機(jī)制。除已廣受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)外，腫瘤中還存在大量調(diào)控免疫應(yīng)答命運(yùn)的分泌因子。據(jù)保守估計(jì)，人類基因組中約有1,903個(gè)基因編碼分泌蛋白，但文獻(xiàn)挖掘顯示其中61%從未在癌癥研究中被表征。而且，現(xiàn)有免疫學(xué)研究高度集中于約100種已知細(xì)胞因子/趨化因子，而占分泌蛋白總量95%的暗物質(zhì)領(lǐng)域仍待探索。

工欲善其事，必先利其器。為系統(tǒng)探索這一科研無人區(qū)，NCI歷時(shí)數(shù)年整合了全球?qū)嶓w瘤免疫治療臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的多維度組學(xué)數(shù)據(jù)，并開發(fā)了癌癥免疫數(shù)據(jù)引擎（CIDE，https://cide.ccr.cancer.gov）。該平臺(tái)目前整合了90套高質(zhì)量組學(xué)數(shù)據(jù)集，涵蓋17種實(shí)體瘤類型的8,575例腫瘤分子特征譜，具備三大核心功能：

1. 交互式可視化查詢系統(tǒng)

2. 多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析（基因組/轉(zhuǎn)錄組/蛋白組/基因篩選譜）

3. 免疫治療響應(yīng)預(yù)測(cè)模型

基于CIDE平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)集中分析了分泌蛋白在腫瘤中的功能并實(shí)現(xiàn)了三重突破：（1）驗(yàn)證性：準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了已知分泌蛋白的免疫調(diào)控作用，證實(shí)平臺(tái)可靠性；（2）發(fā)現(xiàn)性：首次鑒定出AOAH、CR1L、COLQ和ADAMTS7等新型免疫調(diào)控因子；（3）創(chuàng)新性：通過文獻(xiàn)計(jì)量分析揭示，這些分泌蛋白在既往研究中均未被報(bào)道具有直接調(diào)控癌癥相關(guān)通路的功能。

為驗(yàn)證CIDE平臺(tái)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了四種基因（AOAH、CR1L、COLQ和ADAMTS7）的腫瘤過表達(dá)小鼠模型，并系統(tǒng)評(píng)估了其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）治療響應(yīng)的影響。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：AOAH, CR1L, COLQ過表達(dá)使ICB療效顯著提升。 ADAMTS7過表達(dá)導(dǎo)致ICB失效。這些結(jié)果與CIDE預(yù)測(cè)高度一致（準(zhǔn)確率100%），首次在體內(nèi)證實(shí)了這些分泌蛋白對(duì)ICB療效的調(diào)控作用。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)深入探索了酰氧?；饷窤OAH作為免疫療法的可能性和生化機(jī)理。首先AOAH蛋白的腫瘤注射可以顯著降低多種小鼠模型腫瘤的生長和提高ICB效果。然后，在T細(xì)胞或者樹突狀細(xì)胞中引入AOAH增強(qiáng)表達(dá)可以顯著提高小鼠模型中細(xì)胞療法的作用。AOAH經(jīng)典的作用是水解革蘭氏陰性菌脂多糖（LPS）來保護(hù)機(jī)體在抗擊細(xì)菌感染過程導(dǎo)致的全身炎癥破壞。在小鼠模型中，AOAH還可以及時(shí)清除LPS避免結(jié)腸炎和LPS誘導(dǎo)炎癥導(dǎo)致的結(jié)腸癌。但在CIDE多癌癥組計(jì)算模型分析中，和隨后的小鼠模型與體外共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，研究組均沒有引入或者探測(cè)到LPS。所以AOAH的促進(jìn)腫瘤免疫功能肯定另有原因。

在機(jī)制研究的攻堅(jiān)階段，團(tuán)隊(duì)一度陷入僵局。歷經(jīng)無數(shù)次失敗嘗試后，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人姜鵬老師在圣誕節(jié)前偶然觀察到女兒幼兒園的剪紙作品——孩子們手拉手的造型與磷脂分子結(jié)構(gòu)（親水頭部是孩子們的笑臉+疏水尾部‘雙腿垂落’+一排娃們手牽手）驚人相似，由此提出假設(shè)：AOAH的酯酶結(jié)構(gòu)域具有更廣泛的磷脂水解能力。

基于這一靈感，團(tuán)隊(duì)通過非靶向性質(zhì)譜脂質(zhì)組學(xué)分析T細(xì)胞受體激活的模型中AOAH消除的脂類，發(fā)現(xiàn)了AOAH會(huì)高度特異性的消除四烯酸卵磷脂。隨后研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)四烯酸卵磷脂和它的氧化物會(huì)高度抑制T細(xì)胞受體激活和破壞樹突狀細(xì)胞抗原遞呈的功能。T細(xì)胞激活的過程中因?yàn)閱?dòng)了氧化磷酸化過程會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧，而活性氧會(huì)快速氧化四烯酸基團(tuán)，產(chǎn)生會(huì)破壞細(xì)胞的氧化卵磷脂。之前的研究報(bào)道過腫瘤患者的血液中氧化四烯酸卵磷脂含量高于健康人群。并且四烯酸卵磷脂是體內(nèi)常見的磷脂類型。

綜上所述，本工作揭示了免疫抑制性磷脂就好比腫瘤微環(huán)境中的漫天風(fēng)雪，凍住了免疫系統(tǒng)激活。AOAH就好比化雪春風(fēng)，為治療的春暖花開鋪墊好了環(huán)境。與此同時(shí)，不局限于分泌蛋白研究，CIDE通用大數(shù)據(jù)平臺(tái)可以幫助癌癥研究工作者們分析涉及到與免疫治療相關(guān)基因各種項(xiàng)目和問題。

本文在此特地表揚(yáng)兩位年輕才俊龔蘭奇博士和羅潔博士在課題設(shè)計(jì)、體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)、數(shù)據(jù)分析和文章撰寫與修改中的匠心獨(dú)運(yùn)和所付出的巨大努力。同時(shí)也感謝 關(guān)新元 教授的從頭至尾的鼎力贊助。在此還感謝本項(xiàng)目的合作者，包括NCI吳船團(tuán)隊(duì)、Grégoire Altan-Bonnet團(tuán)隊(duì)、和藥明生物吳健生博士領(lǐng)導(dǎo)的蛋白工程部門。目前龔蘭奇博士已完成在美博士后訓(xùn)練，在香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院任職研究助理教授。

文獻(xiàn)DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.004

來源：《細(xì)胞》