近日，美國西奈山伊坎醫(yī)學院的研究團隊在《Science Advances》在線發(fā)表了一項重磅研究，深入揭示了一種與情緒調(diào)節(jié)密切相關的關鍵腦部受體——5-HT1A受體——在分子層面的工作機制。這一發(fā)現(xiàn)有望為新一代抗抑郁藥物和抗精神病藥物的研發(fā)提供重要線索。

5-HT1A受體是一種參與調(diào)控情緒、認知和感知的血清素（又稱5-羥色胺）受體，長期以來是傳統(tǒng)抗抑郁藥物以及近年興起的迷幻類藥物的主要作用靶點。然而，盡管它在精神疾病治療中至關重要，其分子結(jié)構(gòu)和信號機制卻一直缺乏深入了解。

“你可以把這個受體看作大腦里的一個‘控制面板’，它決定了神經(jīng)細胞如何響應血清素這類情緒信號?！痹撗芯康耐ㄓ嵶髡摺⑺幚韺W與神經(jīng)科學助理教授Daniel Wacker博士表示，“我們此次研究揭示了這個面板的操作原理——它怎么‘撥開關’、如何微調(diào)信號、哪些通路被偏好選擇?！?/p>

通過實驗室細胞模型與冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)的結(jié)合，研究團隊以接近原子級的分辨率繪制出5-HT1A受體與G蛋白的相互作用圖譜，并解析了不同藥物如何激活特定信號通路的機制。

他們發(fā)現(xiàn)，這一受體天生傾向于激活特定的細胞信號路徑，這種“偏好”與藥物種類無關。但藥物仍能影響信號通路的激活強度。例如，一種抗精神病藥物阿塞那平（asenapine，商品名Saphris）由于其在該受體上的較弱活性，僅激活特定的信號分支。

更令人驚訝的是，研究人員首次發(fā)現(xiàn)，一種存在于細胞膜中的磷脂分子在調(diào)節(jié)受體功能中扮演著“隱藏副駕駛”的角色。這一現(xiàn)象在人體內(nèi)700多種同類受體中尚屬首次被觀察到。

“我們提供了一張分子地圖，展示了不同藥物如何在這個受體上‘按下不同的按鈕’，從而激活或關閉調(diào)控大腦功能的通路?！闭撐牡谝蛔髡?、現(xiàn)為哥倫比亞大學博士后的Audrey L. Warren博士解釋說，“理解這些分子層面的細節(jié)，可以幫助我們預測哪些藥物策略更可能有效，哪些則可能無效?！?/p>

目前的許多抗抑郁藥往往需要數(shù)周時間才能起效，而這項研究可能為解釋這一“延遲反應”提供了新的思路。更重要的是，它為設計作用更快、副作用更少的新藥物奠定了基礎。

“我們現(xiàn)在終于看到了這個受體內(nèi)部復雜機制的一部分?！盬acker博士表示，“這不僅有助于開發(fā)更快速起效的抗抑郁藥，也可能為治療精神病和慢性疼痛等疾病帶來突破。”

接下來，研究團隊計劃進一步研究這種“脂類協(xié)同因子”的作用，并將在更復雜的模型中驗證實驗室結(jié)果，最終希望能基于這些發(fā)現(xiàn)開發(fā)出真正用于臨床的新藥，延續(xù)他們在迷幻藥物衍生化合物方面的先前成果。

參考文獻：Audrey Warren et al, Structural determinants of G protein subtype selectivity at the serotonin receptor 5-HT1A,?Science Advances?(2025).?DOI: 10.1126/sciadv.adu9851.?www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu9851

編輯：周敏

排版：李麗