細胞要正常運作，必須精準讀取DNA序列。這一過程稱為“基因表達”，它決定了哪些遺傳指令會被激活。然而，一旦這一機制出錯，就可能激活錯誤的基因區(qū)域，從而誘發(fā)癌癥或神經(jīng)發(fā)育障礙等疾病。

近日，日內(nèi)瓦大學(xué)（UNIGE）醫(yī)學(xué)系的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩個在調(diào)控基因表達中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)：MLF2 和 RBM15。這項突破性研究發(fā)表在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上，為開發(fā)更有效、毒性更低的新療法提供了可能。

人類的DNA總長度接近兩米，但必須被壓縮進直徑僅為10到100微米的細胞核中。這一壓縮任務(wù)由“染色質(zhì)”完成，它是由DNA與特定蛋白質(zhì)構(gòu)成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。然而，被壓縮后的DNA是“關(guān)閉”狀態(tài)，無法被細胞讀取。因此，細胞還需借助一類染色質(zhì)重塑蛋白，精確地“打開”特定區(qū)域，使得基因得以在正確的時間和空間被表達。

這類通過染色質(zhì)調(diào)控基因開啟與關(guān)閉的機制，被稱為“表觀遺傳調(diào)控”。但當(dāng)染色質(zhì)錯誤地暴露了不該開啟的DNA區(qū)域時，細胞的正常功能就會受到干擾。日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳醫(yī)學(xué)與發(fā)育系助理教授Simon Braun解釋說：“在皮膚細胞中，如果打開了錯誤的染色質(zhì)區(qū)域，可能會激活促進異常細胞生長的基因，最終導(dǎo)致皮膚癌；而在發(fā)育中的神經(jīng)元中，這種調(diào)控失衡也可能與自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)?！?/p>

為了識別出關(guān)鍵調(diào)控因子，研究團隊利用了CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，對超過2萬個基因進行敲除篩選。最終，他們鎖定了兩個與染色質(zhì)重塑密切相關(guān)的蛋白質(zhì)——MLF2與RBM15。這是首次發(fā)現(xiàn)它們在這一過程中的調(diào)控作用。

“我們的研究顯示，MLF2和RBM15可能成為治療染色質(zhì)重塑失調(diào)相關(guān)疾病的潛在靶點。” 論文第一作者、博士生Hanna Schw?mmle表示，“這類靶向治療手段，未來有望比現(xiàn)有療法毒性更低、效果更好?！?/p>

目前，研究團隊的下一步計劃是評估抑制MLF2與RBM15是否能直接殺死癌細胞，或僅僅減緩其生長速度。長期目標則是篩選出最有效的小分子藥物，糾正染色質(zhì)調(diào)控失衡，從而治療包括癌癥、自閉癥等在內(nèi)的多種疾病。

參考文獻：Hanna Schwaemmle et al, CRISPR screen decodes SWI/SNF chromatin remodeling complex assembly,?Nature Communications?(2025).?DOI: 10.1038/s41467-025-60424-x

編輯：王洪

排版：李麗