特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種致命性間質性肺病，患者確診后平均生存期不足5年。其核心特征是肺內肌成纖維細胞過度活化并分泌大量細胞外基質，導致肺組織瘢痕化和機械應力異常。全球每年新增IPF患者超50萬，中國患病人數約占1/3，且發(fā)病率呈上升趨勢。目前僅有兩款藥物可延緩疾病進展，但無法逆轉纖維化。肌成纖維細胞在肺組織結構維持、損傷修復和疾病進程中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。然而，肌成纖維細胞的來源、命運及其感知機械信號的機制一直是困擾科學界的難題。

近日，西安交通大學第一附屬醫(yī)院王勝鵬、袁祖貽、閆煬團隊在國際期刊《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）在線發(fā)表論文，研究團隊首次揭示骨膜蛋白（Periostin）作為肺肌成纖維細胞的特異性標記物，并闡明機械敏感離子通道PIEZO1通過調控肌成纖維細胞活化驅動肺纖維化的分子機制。相關成果從獨特力學視角揭示了IPF發(fā)病機制，有望改寫這一“類癌癥”?疾病的治療格局。

研究團隊利用自主開發(fā)的 Postn-CreERT2;mTmG示蹤小鼠和Postn-CreERT2;iDTR小鼠證實：骨膜蛋白（Postn）是肺損傷后肌成纖維細胞的標記物，特異性消融Postn+細胞可顯著減輕博來霉素誘導的小鼠肺纖維化。研究人員發(fā)現(xiàn)PIEZO1在Postn+肌成纖維細胞中功能性表達，并通過感知細胞膜張力變化，激活鈣離子內流和下游Yap/Taz信號通路，驅動肌動蛋白骨架重構和細胞增殖。

為了探究PIEZO1在體內對肌成纖維細胞狀態(tài)的調控作用，研究者將Postn-Piezo1-KO小鼠與mT/mG報告系小鼠雜交，同步追蹤缺乏Piezo1的肌成纖維細胞命運。結果發(fā)現(xiàn)，肌成纖維細胞Piezo1缺失會導致細胞增殖能力下降，并向凋亡狀態(tài)轉換。

該研究闡明肺肌成纖維細胞主要來源于Postn+細胞，而肌成纖維細胞中PIEZO1作為肺纖維化進程的關鍵力學調控因子，通過PIEZO1-RhoA/ROCK-YAP/TAZ信號軸驅動特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生發(fā)展，有望為臨床治療肺纖維化提供了全新的藥物靶點。

相關論文信息：?https://doi.org/10.1172/JCI184158.

來源：中國科學報