AI創(chuàng)意圖

近日，國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然·通訊》（Nature Communications）發(fā)表了一項(xiàng)重要研究，揭示了癌細(xì)胞如何通過RNA剪接異常逃避生長抑制機(jī)制，并提出了一種全新的反義寡核苷酸（ASO）療法。該研究由美國杰克遜實(shí)驗(yàn)室（JAX）和康涅狄格大學(xué)健康中心的科研團(tuán)隊(duì)合作完成，研究發(fā)現(xiàn)ASO藥物ASO-1570能夠“哄騙”癌細(xì)胞關(guān)閉自身的生長信號，從而抑制腫瘤發(fā)展。

RNA可變剪接（alternative splicing）是基因表達(dá)調(diào)控的核心機(jī)制，決定了從DNA轉(zhuǎn)錄而來的RNA如何被剪接，并最終轉(zhuǎn)化為不同的蛋白質(zhì)。如同剪輯師可以使用同一段素材剪輯出不同風(fēng)格和內(nèi)容的視頻，細(xì)胞能夠根據(jù)不同需求，通過不同的剪接方式從單個基因生成多種蛋白質(zhì)，以適應(yīng)生理需求。然而，在癌癥等疾病中，這一過程往往出現(xiàn)異常，導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)紊亂，使細(xì)胞生長失控。

研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥細(xì)胞能夠操控RNA剪接機(jī)制，以逃避生長抑制信號，促進(jìn)自身的無限增殖。因此，靶向異常剪接過程成為近年來癌癥治療研究的一個重要方向。

該研究重點(diǎn)關(guān)注了一類被稱為“毒性外顯子”（toxic exons）的RNA元件。盡管名稱中帶有“毒性”二字，但它們在健康細(xì)胞中實(shí)際上起著重要的調(diào)控作用，相當(dāng)于基因表達(dá)中的“停止信號”。當(dāng)毒性外顯子被包含進(jìn)mRNA序列時，它們會促使RNA降解，從而阻止特定蛋白的合成。然而，在癌癥細(xì)胞中，這種機(jī)制往往被抑制，使得某些促癌蛋白持續(xù)表達(dá)。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞通過抑制關(guān)鍵基因TRA2β中的毒性外顯子，從而讓該基因編碼的蛋白得以不受限制地大量生產(chǎn)。這種異常剪接在乳腺癌、腦瘤、卵巢癌、皮膚癌、白血病和結(jié)直腸癌等多種高度侵襲性腫瘤中尤為顯著，并與患者的不良預(yù)后高度相關(guān)。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種全新的ASO藥物——ASO-1570。ASO-1570能夠阻止TRA2β基因RNA與剪接抑制蛋白的相互作用，使毒性外顯子更容易被包含在成熟mRNA序列中。這一改變促使RNA被降解，從而減少TRA2β蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的生長。

“我們發(fā)現(xiàn)，ASOs可以迅速增加毒外顯子的包含（inclusion），‘哄騙’癌細(xì)胞關(guān)閉其自身的生長信號?！毖芯孔髡弑硎?。這一機(jī)制為靶向RNA剪接調(diào)控提供了一種高度精準(zhǔn)且有效的治療策略。

更令人驚訝的是，研究人員利用CRISPR基因編輯技術(shù)完全去除TRA2β蛋白后，腫瘤仍然繼續(xù)生長。這一結(jié)果表明，ASO-1570的作用機(jī)制不僅僅是單純抑制TRA2β蛋白，而可能涉及更為復(fù)雜的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。相比直接敲除蛋白，靶向RNA剪接可能是一種更為有效且靈活的策略。

RNA靶向療法近年來在生物醫(yī)藥領(lǐng)域受到了極大關(guān)注。相比傳統(tǒng)的小分子藥物或抗體療法，ASO類藥物具有以下顯著優(yōu)勢：

1. 精準(zhǔn)調(diào)控基因表達(dá)：ASO可以特異性調(diào)控RNA剪接，而非直接靶向蛋白，從而影響下游信號通路。
2. 更少的脫靶效應(yīng)：相比CRISPR等基因編輯技術(shù)，ASO不直接改變DNA序列，因此減少了潛在的基因突變風(fēng)險。
3. 可逆性：ASO的作用是暫時性的，一旦停藥，其調(diào)控作用可恢復(fù)，為個性化精準(zhǔn)治療提供了更大可能。

挑戰(zhàn)與未來發(fā)展方向

盡管ASO-1570展現(xiàn)出強(qiáng)大的治療潛力，但ASO類藥物在臨床應(yīng)用中仍然面臨諸多挑戰(zhàn)：

• 遞送效率：如何將ASO有效遞送至腫瘤部位，并穿透腫瘤細(xì)胞膜，是目前ASO藥物研發(fā)的重要難題。
• 體內(nèi)穩(wěn)定性：RNA分子在體內(nèi)易被降解，如何提高ASO的穩(wěn)定性并延長作用時間，是未來研究的重點(diǎn)。
• 脫靶效應(yīng)：盡管ASO的特異性較高，但仍有可能影響非靶標(biāo)基因，導(dǎo)致潛在副作用。

為了克服這些挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化ASO-1570的分子設(shè)計(jì)，并結(jié)合納米載體或其他遞送技術(shù)，以提高其體內(nèi)藥效。同時，該團(tuán)隊(duì)也在探索ASO與其他靶向療法或免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)抗癌效果。

近年來，ASO藥物已在癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和遺傳病等多個領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。例如，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多款A(yù)SO藥物用于脊髓性肌萎縮癥（SMA）、杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）等遺傳病的治療。此次ASO-1570在癌癥治療中的突破，進(jìn)一步拓寬了ASO療法的適應(yīng)癥范圍。

研究團(tuán)隊(duì)計(jì)劃于2026年啟動ASO-1570的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證其在人體內(nèi)的安全性和有效性。如果試驗(yàn)成功，這一療法有望成為未來癌癥精準(zhǔn)治療的新路徑。

隨著RNA靶向技術(shù)的不斷進(jìn)步，我們有理由相信，ASO療法將在未來的腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要的作用，為攻克難治性癌癥提供新的希望。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56913-8

編輯：周敏

排版：李麗