結(jié)直腸癌是導(dǎo)致全球癌癥患者死亡的“元兇”之一。早期發(fā)現(xiàn)與診斷結(jié)直腸癌，對(duì)提高患者生存率至關(guān)重要。然而，傳統(tǒng)的結(jié)腸鏡檢查方法因其侵入性和高昂成本，難以在大規(guī)模篩查中廣泛應(yīng)用。

昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院孫楊教授、繆應(yīng)雷副院長(zhǎng)團(tuán)隊(duì)，近期攜手香港中文大學(xué)于君教授、南京醫(yī)科大學(xué)沈洪兵院士團(tuán)隊(duì)及上海百趣代謝組學(xué)技術(shù)研究中心杜杰研究員團(tuán)隊(duì)，揭示了腺瘤發(fā)生到結(jié)直腸癌發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵代謝物及早期診斷生物標(biāo)記物，為結(jié)直腸癌的預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和治療提供了全新視角和科學(xué)依據(jù)。這一研究成果，以封面文章發(fā)表在國(guó)際期刊《腫瘤細(xì)胞》上。

大規(guī)模篩查呼喚無(wú)創(chuàng)便捷診療手段

腺瘤通常是腺上皮發(fā)生的一種良性包塊。

“從長(zhǎng)在結(jié)腸、直腸上長(zhǎng)出腺瘤，進(jìn)展到結(jié)直腸癌，其實(shí)是一個(gè)長(zhǎng)期且復(fù)雜的過(guò)程?！闭撐牡谝蛔髡摺⒗ッ麽t(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院教授孫楊介紹，腺瘤作為良性腫瘤，可能經(jīng)過(guò)數(shù)年甚至十年以上逐漸發(fā)展。在此過(guò)程中，腺瘤細(xì)胞發(fā)生異型增生，逐漸導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)和功能異常。

而結(jié)直腸癌的病程，涉及遺傳、環(huán)境、微生物及代謝等多個(gè)層面的相互作用，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且多變。

傳統(tǒng)上，結(jié)腸鏡檢查是目前人們認(rèn)知中結(jié)直腸癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。這種檢查雖然準(zhǔn)確率高，但成本高、侵入性強(qiáng)，不利于在大規(guī)模篩查中應(yīng)用。因此，尋找無(wú)創(chuàng)、便捷、高效的早期診斷手段，一直是結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

長(zhǎng)期從事腸道微生態(tài)學(xué)和腸道疾病臨床研究的孫楊、繆應(yīng)雷團(tuán)隊(duì)，經(jīng)過(guò)多年探索，將目光鎖定在一個(gè)“新工具”上。

20世紀(jì)90年代中期發(fā)展起來(lái)的代謝組學(xué)，是繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后新近發(fā)展起來(lái)的一門(mén)學(xué)科，通過(guò)對(duì)細(xì)菌代謝產(chǎn)物的深入研究，可以判斷機(jī)體是否處于正常狀態(tài)。近年來(lái)，代謝組學(xué)在疾病診斷、預(yù)后評(píng)估及藥物研發(fā)等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力。

“此項(xiàng)研究中，我們基于代謝組學(xué)技術(shù)，通過(guò)大規(guī)模隊(duì)列樣本的收集與分析，就是想摸清楚結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，細(xì)菌代謝物的變化規(guī)律及其功能意義。”孫楊說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)將關(guān)注點(diǎn)放在血漿和糞便這兩種易于獲取的樣本，以期發(fā)現(xiàn)反映結(jié)直腸癌早期病變的生物標(biāo)記物。

在樣本收集與分組環(huán)節(jié)，研究團(tuán)隊(duì)精心設(shè)計(jì)了包含四個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的樣本收集方案，共收集了來(lái)自1251名參與者的血液和糞便樣本，其中包括422例結(jié)直腸癌患者、399例結(jié)直腸腺瘤患者以及430名健康對(duì)照者?！斑@些樣本不僅涵蓋了疾病的不同階段，還確保了結(jié)果的廣泛適用性和可靠性。”論文通訊作者繆應(yīng)雷說(shuō)。

代謝組學(xué)流程圖

探索功能驗(yàn)證機(jī)制，創(chuàng)新構(gòu)建診斷模型

代謝組學(xué)的研究方法中，一種方法稱(chēng)作代謝物指紋分析，通過(guò)比較不同血樣中各自的代謝產(chǎn)物以確定其中所有的代謝產(chǎn)物，來(lái)了解識(shí)別不同化合物的特征；另一種方法是代謝輪廓分析，研究人員假定了一條特定的代謝途徑，好做更深入的研究。

“我們利用先進(jìn)的代謝組學(xué)技術(shù)，整合了血漿和糞便的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)，利用大規(guī)模非靶向或靶向代謝組學(xué)分析，從多個(gè)獨(dú)立中心收集了包含健康人群、結(jié)直腸腺瘤患者和結(jié)直腸癌患者的血漿和糞便樣本。”繆應(yīng)雷介紹，通過(guò)與健康對(duì)照組的比對(duì)和對(duì)全樣本的深入分析，他們捕捉到油酸和別膽酸這兩種關(guān)鍵代謝物的蹤跡，并發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌病程進(jìn)展中，它們似乎分別扮演著一邪一正的角色。

“我們發(fā)現(xiàn)油酸在結(jié)直腸癌中顯著富集，而別膽酸則呈現(xiàn)消耗趨勢(shì)，這是一個(gè)值得特別關(guān)注的現(xiàn)象。”孫楊說(shuō)。為進(jìn)一步驗(yàn)證這些代謝物的功能意義，研究團(tuán)隊(duì)展開(kāi)了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞系驗(yàn)證，進(jìn)一步闡釋了這些代謝物的功能。研究團(tuán)隊(duì)在結(jié)直腸癌細(xì)胞系、患者來(lái)源的類(lèi)器官以及小鼠模型中進(jìn)行了深入的功能實(shí)驗(yàn)。

“結(jié)果表明，油酸通過(guò)與特定的受體結(jié)合，激活相關(guān)信號(hào)通路，可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。”繆應(yīng)雷解釋說(shuō)，而別膽酸則通過(guò)與另一受體結(jié)合，則抑制了對(duì)應(yīng)的信號(hào)通路，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)?！斑@一發(fā)現(xiàn)，不僅揭示了代謝物在結(jié)直腸癌進(jìn)展中的具體作用機(jī)制，也為后續(xù)的早期診斷標(biāo)志物研發(fā)提供了重要靶點(diǎn)?！?/p>

基于已鑒定出的差異血漿代謝物，研究團(tuán)隊(duì)利用LASSO算法、隨機(jī)森林和邏輯回歸等多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，構(gòu)建了用于結(jié)直腸癌早期診斷的分類(lèi)模型。通過(guò)比較不同模型的數(shù)值，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在區(qū)分結(jié)直腸癌與健康受試者方面，血漿代謝物組表現(xiàn)出更高的診斷性能。

“這些新發(fā)現(xiàn)，不僅刷新了人們對(duì)結(jié)直腸癌代謝機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也為結(jié)直腸癌的早期診斷、預(yù)防和治療提供了創(chuàng)新策略?！蔽恼峦ㄓ嵶髡哂诰f(shuō)，將來(lái)不用做結(jié)腸鏡檢查，只需采一管血樣，就可作出準(zhǔn)確的初篩。

本項(xiàng)研究工作流程示意圖

無(wú)創(chuàng)診斷推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展

我們知道，早期的結(jié)直腸癌，如未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，腫瘤可能進(jìn)一步擴(kuò)散到肝臟、肺部等遠(yuǎn)處器官，形成晚期結(jié)直腸癌。因此，了解腺瘤到結(jié)直腸癌的進(jìn)展過(guò)程和原理，對(duì)于預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌變得格外現(xiàn)實(shí)、格外重要。

“與傳統(tǒng)的結(jié)腸鏡篩查不同，這項(xiàng)新的研究，通過(guò)整合血漿和糞便代謝組學(xué)，首次全面揭示了腺瘤-結(jié)直腸癌進(jìn)展過(guò)程中的代謝物變化規(guī)律及其功能意義?！笨姂?yīng)雷說(shuō)，特別是油酸和別膽酸這兩種關(guān)鍵代謝物的發(fā)現(xiàn)，為解析結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制提供了新的視角和線索。

記者了解到，通過(guò)三方獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列的確認(rèn)，研究團(tuán)隊(duì)所建立的包含17個(gè)血漿代謝物生物標(biāo)記物的診斷模型，具有成本低、操作簡(jiǎn)便、患者接受度高等優(yōu)點(diǎn)，能為結(jié)直腸癌的無(wú)創(chuàng)、便捷、高效的早期診斷提供有力支持。

“針對(duì)油酸等促癌代謝物的干預(yù)措施，可能有助于抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展；而別膽酸等抗腫瘤代謝物的進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)，則可為結(jié)直腸癌的治療提供新的候選藥物。”文章共同第一作者，香港中文大學(xué)深圳研究院教授張翔進(jìn)一步解釋說(shuō)，這些代謝物作用機(jī)制的揭示，為結(jié)直腸癌的預(yù)防和治療策略創(chuàng)新提供了新的思路和靶點(diǎn)，不但為疾病的早期發(fā)現(xiàn)和治療贏得寶貴時(shí)間，還有望在未來(lái)顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率。

“隨著代謝組學(xué)研究的不斷深入和技術(shù)的不斷進(jìn)步，基于代謝物的精準(zhǔn)醫(yī)療策略正逐漸成為現(xiàn)實(shí)?！睂O楊表示，未來(lái)，這些研究成果有望推動(dòng)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，為患者帶來(lái)更加個(gè)性化和有效的治療方案。

來(lái)源：科技日?qǐng)?bào)