乳糜瀉是一種自身免疫性疾病，目前尚無有效治療方法，全球大約有百分之一的人口受其影響。對(duì)于乳糜瀉患者來說，必須嚴(yán)格遵守?zé)o麩質(zhì)飲食，哪怕是微量的麩質(zhì)攝入，也會(huì)引發(fā)腸道的疼痛癥狀，阻礙營(yíng)養(yǎng)吸收，并增加其他嚴(yán)重長(zhǎng)期問題的風(fēng)險(xiǎn)。

“目前我們唯一能對(duì)乳糜瀉進(jìn)行的治療就是完全消除飲食中的麩質(zhì)。這很難做到，且專家一致認(rèn)為無麩質(zhì)飲食并不足夠，”麥克馬斯特大學(xué)法恩科姆家族消化健康研究所所長(zhǎng)、胃腸病學(xué)教授Elena Verdu博士說道。

如今，加拿大麥克馬斯特大學(xué)為中心的一支研究團(tuán)隊(duì)在理解乳糜瀉的致病機(jī)制方面取得了重要突破：發(fā)現(xiàn)了麩質(zhì)反應(yīng)的起點(diǎn)和過程。此前，科學(xué)界普遍認(rèn)為，麩質(zhì)引發(fā)的炎癥反應(yīng)主要涉及免疫細(xì)胞。然而，新的研究表明，小腸上部?jī)?nèi)壁的上皮組織——一種不屬于經(jīng)典免疫系統(tǒng)的細(xì)胞群體——在引導(dǎo)麩質(zhì)的炎癥反應(yīng)中也起到了積極的作用。

△麥克馬斯特大學(xué)研究人員（左至右）Tohid Didar、Sara Rahmani和Elena Verdu

這一研究成果發(fā)表在《胃腸病學(xué)》期刊上，論文題為《MHC II 表達(dá)的上皮細(xì)胞介導(dǎo)的麩質(zhì)依賴性 CD4+ T 細(xì)胞激活》。乳糜瀉的一個(gè)顯著特征是腸上皮細(xì)胞的損傷。然而，尚不清楚這些損傷是如何在麩質(zhì)依賴的情況下激活免疫反應(yīng)，特別是T細(xì)胞的。為此，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種表達(dá)人類主要組織相容性復(fù)合體II類分子（HLA-DQ2.5）的類器官模型，該分子在乳糜瀉患者中促進(jìn)了CD4+ T細(xì)胞識(shí)別麩質(zhì)抗原。

“這使我們能夠精準(zhǔn)確定致病的具體因果關(guān)系，并證明反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，”麥克馬斯特大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院副教授Tohid Didar博士表示。

研究團(tuán)隊(duì)觀察了麩質(zhì)存在時(shí)免疫細(xì)胞的激活情況。更具體地說，研究結(jié)果顯示“在活動(dòng)性乳糜瀉患者和經(jīng)過麩質(zhì)免疫的DR3-DQ2.5小鼠中，上皮MHCII表達(dá)顯著增加?！贝送?，從經(jīng)過麩質(zhì)免疫的小鼠衍生的類器官單層也表達(dá)MHCII，并且MHCII表達(dá)受干擾素-γ（IFN-γ）調(diào)控。在類器官單層與T細(xì)胞共培養(yǎng)中，研究人員發(fā)現(xiàn)“麩質(zhì)增加了CD4+ T細(xì)胞的增殖、T細(xì)胞激活標(biāo)志物的表達(dá)，以及共培養(yǎng)上清液中白介素-2、IFN-γ和白介素-15的釋放?！?/p>

△研究人員為研究腸道對(duì)麩質(zhì)的反應(yīng)而創(chuàng)建的類器官內(nèi)部視圖

最后，研究還發(fā)現(xiàn)，被銅綠假單胞菌代謝的麩質(zhì)（但不是lasB突變體）增強(qiáng)了CD4+ T細(xì)胞的增殖和激活。LasB是一種彈性蛋白酶，它可以切割麩質(zhì)，改變其抗原性，并在小鼠體內(nèi)驅(qū)動(dòng)麩質(zhì)依賴性病理反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)道，麩質(zhì)抗原通過MHCII表達(dá)的腸上皮細(xì)胞有效呈遞，從而激活了麩質(zhì)特異性的CD4+ T細(xì)胞。如果病原體也存在，這一過程會(huì)被進(jìn)一步增強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)表明，未來可能通過檢測(cè)易感人群體內(nèi)的病原體，并抑制其與腸上皮和麩質(zhì)的相互作用，來預(yù)防乳糜瀉的發(fā)生。

研究的發(fā)現(xiàn)為未來藥物開發(fā)帶來了新的希望，Verdu博士認(rèn)為，確定免疫反應(yīng)的啟動(dòng)機(jī)制可能會(huì)推動(dòng)針對(duì)腸上皮新角色的藥物研究。此外，研究人員指出，針對(duì)腸上皮細(xì)胞的治療方法可能為調(diào)節(jié)乳糜瀉患者的適應(yīng)性和先天免疫系統(tǒng)提供一種全新的途徑。

參考文獻(xiàn)：https://els-jbs-prod-cdn.jbs.elsevierhealth.com/article/S0016-5085(24)05211-9/abstract

編輯：王洪

排版：李麗