近日，復(fù)宏漢霖針對創(chuàng)新型抗HER2單抗HLX22作用機制的研究結(jié)果刊登于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域知名期刊Journal of Translational Medicine。該研究分析和驗證了HLX22相關(guān)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和作用機制，揭示了其聯(lián)合曲妥珠單抗在一線治療HER2陽性胃/胃食管交界部癌患者中的治療潛力，有望為更廣泛的患者群體帶來獲益。

圖片來源：復(fù)宏漢霖官微

曲妥珠單抗作為首個靶向HER2的抗腫瘤藥物，已廣泛應(yīng)用于HER2陽性乳腺癌和胃癌的臨床實踐，重塑了這些領(lǐng)域的治療格局。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗及化療的聯(lián)用，也被證明存在協(xié)同機制，成為HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)療法。然而，該雙靶向療法卻在HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌患者中取得了陰性結(jié)果，提示HER2 陽性晚期乳腺癌及胃癌間存在生物學(xué)差異。目前，全球范圍內(nèi)尚未有治療HER2陽性胃癌的雙靶向療法獲批上市。

圖片來源：復(fù)宏漢霖官微

HLX22為復(fù)宏漢霖自AbClon, Inc.許可引進、并后續(xù)自主研發(fā)的靶向HER2的創(chuàng)新型單克隆抗體。與曲妥珠單抗類似，HLX22可結(jié)合在HER2的亞結(jié)構(gòu)域IV，但結(jié)合表位與曲妥珠單抗不重疊，不產(chǎn)生競爭性結(jié)合。因此，HLX22和曲妥珠單抗聯(lián)合使用時，兩款藥物能夠同時與HER2結(jié)合，從而產(chǎn)生更強的HER2受體阻斷效果。體內(nèi)及體外研究表明，HLX22與曲妥珠單抗（HLX02）聯(lián)用在人胃癌細胞株及多種胃癌CDX/PDX 模型中都展現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性，能夠協(xié)同增效促進腫瘤細胞的凋亡。

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表皮生長因子受體（EGFR）家族在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移及化療耐藥性等信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用[1]。人表皮生長因子受體2（HER2）是EGFR家族成員之一，該家族還包括EGFR（HER1）、HER3及HER4。與配體結(jié)合時，EGFR家族蛋白能夠通過同源二聚化或異源二聚化，形成不同的受體復(fù)合物，進而引起胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域上的蛋白磷酸化，激活細胞內(nèi)信號級聯(lián)通路，最終影響細胞生長、增殖、遷移和存活的各類生命過程[2, 3]。研究結(jié)果顯示，當(dāng)HLX22和曲妥珠單抗（HLX02）共同作用于HER2的亞結(jié)構(gòu)域IV時，可以同時促進 HER2/HER2 同源二聚體和 HER2/EGFR 異源二聚體的內(nèi)吞作用，將HER2的內(nèi)吞提高40-80%。相較而言，帕妥珠單抗會抑制HER2的異源二聚化，因此曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的聯(lián)用僅能促進HER2/HER2同源二聚體的內(nèi)吞，而無法促進HER2/EGFR異源二聚體的內(nèi)吞。這或許也是導(dǎo)致曲妥珠單抗與帕妥珠單抗這一雙靶向療法未能在HER2陽性胃癌臨床研究中取得療效的原因。

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HLX22的 I 期臨床研究也表明，HLX22 在晚期HER2陽性胃癌患者中具有良好的耐受性和藥代動力學(xué)特性，未出現(xiàn)劑量限制性毒性[4]，該研究結(jié)果已發(fā)表于期刊Investigational New Drugs。目前，HLX22聯(lián)合漢曲優(yōu)?（曲妥珠單抗，美國商品名：HERCESSI?，歐洲商品名：Zercepac^?）及化療一線治療HER2陽性局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌的 II 期臨床試驗（HLX22-GC-201）正在開展中，其研究數(shù)據(jù)發(fā)布于2024年美國臨床腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）、Cell Press細胞出版社旗下的綜合性醫(yī)學(xué)旗艦期刊MED及2024年歐洲腫瘤學(xué)會胃腸道腫瘤研討會（ESMO GI）。研究結(jié)果顯示，在HLX02（曲妥珠單抗）聯(lián)用化療的基礎(chǔ)上加入HLX22可明顯改善HER2陽性G/GEJ癌患者一線治療的效果，且安全性可控。此外，公司就HLX22開展的國際多中心 III 期新藥臨床試驗（IND）申請也相繼獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）許可。

未來，期待HLX22與曲妥珠單抗的雙靶向療法能夠在臨床研究中進一步驗證其優(yōu)異的療效及安全性，改變HER2陽性胃癌的治療模式。復(fù)宏漢霖也將持續(xù)加碼創(chuàng)新，以患者為中心，以臨床需求為先導(dǎo)，繼續(xù)高效地為全球患者提供更多可負擔(dān)、療效更好的治療方案。

來源：復(fù)宏漢霖官微