隨著年齡增長(zhǎng)，人們更容易患血栓性疾病，這可能是由于血小板聚集導(dǎo)致的。血小板聚集可導(dǎo)致中風(fēng)和心血管疾病。加州大學(xué)圣克魯斯分校（UCSC）的研究人員及其合作者在小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，老年動(dòng)物中出現(xiàn)了一種與年齡相關(guān)的獨(dú)特的血小板亞群。他們追溯到了這些血小板的干細(xì)胞來(lái)源，并確定了從干細(xì)胞到成熟血小板細(xì)胞的首次發(fā)現(xiàn)的年齡特異性發(fā)育途徑。這些血小板顯示出高反應(yīng)性行為和獨(dú)特的分子特性，這使得它們更容易被藥物靶向調(diào)控。

研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志上發(fā)表了他們的研究成果，題為“一種年齡進(jìn)行性的血小板分化途徑來(lái)源于造血干細(xì)胞，導(dǎo)致血栓形成加劇”，在其中他們得出結(jié)論說(shuō)：“我們的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)對(duì)數(shù)百萬(wàn)老年人患上不良血栓事件產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。”

作者解釋說(shuō)，紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板是人體產(chǎn)生的三種血細(xì)胞。數(shù)百萬(wàn)血小板隨時(shí)在血液中漂浮，它們的工作是在內(nèi)部或外部受傷時(shí)聚集在一起形成天然的活體創(chuàng)口貼。血小板失調(diào)會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)并過(guò)于頻繁地形成血栓，或者表現(xiàn)為功能不足。作者指出，過(guò)度反應(yīng)是更常見的問(wèn)題，但兩種情況都會(huì)導(dǎo)致身體無(wú)法有效管理出血和血栓形成。

所有的血細(xì)胞起源于一種稱為造血干細(xì)胞（HSCs）的特殊干細(xì)胞，然后通過(guò)一系列中間步驟成熟，決定它們的命運(yùn)是成為血小板、紅細(xì)胞還是白細(xì)胞。幾十年來(lái)人們已經(jīng)知道，造血干細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而減少，但這也帶來(lái)了一個(gè)矛盾。如果這些造血干細(xì)胞不太健康，為什么它們產(chǎn)生的血小板會(huì)過(guò)度反應(yīng)呢？此外，作者評(píng)論說(shuō)：“盡管多年來(lái)已經(jīng)清楚老年人群中血小板失調(diào)和不良血栓事件的顯著增加，但并未設(shè)想出明確的分化路徑和細(xì)胞種群作為老年疾病易感性的潛在機(jī)制?！?/p>

作為干細(xì)胞生物學(xué)家，圣克魯斯分校的研究人員追蹤了小鼠模型中這些干細(xì)胞的譜系。他們發(fā)現(xiàn)，一些老年動(dòng)物中的血小板并未按預(yù)期的分化途徑發(fā)展。相反，這些血小板采取了一條被UCSC研究人員稱為“捷徑”的途徑，跳過(guò)了中間步驟，直接成為巨核細(xì)胞前體（MkPs），即血小板產(chǎn)生的前一血細(xì)胞階段。據(jù)研究人員所知，這是有史以來(lái)發(fā)現(xiàn)的首個(gè)年齡特異性干細(xì)胞途徑。

報(bào)道的研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠中的高反應(yīng)性血小板的產(chǎn)生大約從中年開始，并隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增多。雖然從捷徑途徑產(chǎn)生的血小板亞群是高反應(yīng)性的，但研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，從主要分化途徑產(chǎn)生的血小板仍然像年輕人的血小板一樣行為。研究人員表示：“人們認(rèn)為[血小板和紅細(xì)胞]是一種共享調(diào)控和中間階段的血細(xì)胞系，直到最后。”Forsberg說(shuō)：“看到[次級(jí)血小板種群]從干細(xì)胞水平完全分離，僅出現(xiàn)在老年小鼠身上，真是令人驚訝?！钡谝蛔髡逥onna Poscablo博士是Forsberg的前博士研究生，現(xiàn)在是斯坦福大學(xué)的一名博士后，“漸進(jìn)的分化級(jí)聯(lián)保持了一種年輕的特性，我覺(jué)得這本身也是令人驚訝的?！?/p>

△在血管損傷時(shí)，幼鼠的血小板形成的血栓(左)比老年鼠的血小板(右)小得多，后者的血栓幾乎阻塞了血管。

研究沒(méi)有確定可能觸發(fā)這種次級(jí)途徑的觸發(fā)器，但研究結(jié)果表明，它并不是由老化環(huán)境本身觸發(fā)的?？茖W(xué)家的實(shí)驗(yàn)顯示，將年輕的造血干細(xì)胞轉(zhuǎn)移到老化環(huán)境中并沒(méi)有觸發(fā)捷徑途徑。而當(dāng)將老化的造血干細(xì)胞放入年輕的環(huán)境中時(shí)，老年干細(xì)胞仍然表現(xiàn)出老年干細(xì)胞的特征。

Forsberg說(shuō)：“這種途徑的年齡彈性是令人驚訝的?！薄捌渲幸粋€(gè)血小板種群完全不受[老化]影響，而我們發(fā)現(xiàn)的另一種受到影響——因此整個(gè)現(xiàn)象不是主要由環(huán)境引起的，而是由分化途徑引起的。”

知道這種次級(jí)血小板種群存在將有助于科學(xué)家通過(guò)它們的干細(xì)胞識(shí)別新的調(diào)控方法。研究人員迄今為止尚未嘗試過(guò)針對(duì)這些上游細(xì)胞的治療?！袄夏耆搜“鍋喨旱某霈F(xiàn)提供了證據(jù)，表明血小板的異質(zhì)性是年齡相關(guān)血小板疾病的決定因素，”科學(xué)家們指出?！巴ㄟ^(guò)不同的分化途徑產(chǎn)生成熟細(xì)胞提供了一種目前未被探索的干細(xì)胞老化范式?！?/p>

Poscablo表示：“從我們的專業(yè)知識(shí)出發(fā)，我們可以詢問(wèn)如何靶向造血干細(xì)胞，現(xiàn)在也可以問(wèn)及巨核細(xì)胞前體，這在以前從未被突出?！?/p>

針對(duì)這些細(xì)胞可能不需要開發(fā)新藥物，而只需要更簡(jiǎn)單地調(diào)整已有的血液稀釋劑，如阿司匹林，即使患者表現(xiàn)出類似的與血栓相關(guān)癥狀。研究人員計(jì)劃利用他們的小鼠模型來(lái)幫助確定哪種干細(xì)胞種群對(duì)阿司匹林和市場(chǎng)上其他血小板藥物更敏感。在小鼠模型中，他們還將繼續(xù)研究如何操控和控制這種捷徑途徑，這項(xiàng)研究得到了國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的資助。

同時(shí)，借助加州再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）的資助，UCSC的研究人員還在努力尋找人類中的這種次級(jí)血小板種群。他們總結(jié)道：“我們對(duì)老年血小板的細(xì)胞起源和機(jī)制的識(shí)別為通過(guò)靶向造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞前體控制血小板的生成和功能反應(yīng)提供了引人注目的治療機(jī)會(huì)?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867424004136

編輯：王洪

排版：李麗