如果將大腦看作是一個(gè)高級(jí)程序系統(tǒng)，血腦屏障就是這個(gè)系統(tǒng)中的“防火墻”——它將大腦實(shí)質(zhì)性組織與外周的循環(huán)系統(tǒng)阻隔開來，從而阻止了有害物質(zhì)侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

然而，當(dāng)出現(xiàn)病原體感染或系統(tǒng)性炎癥時(shí)，“防火墻”也會(huì)遭到“黑客”的破壞。比如革蘭氏陰性菌感染引起敗血癥后，炎癥會(huì)攻破血腦屏障，加劇相關(guān)腦病的發(fā)展。

“黑客”究竟采用了什么樣的手法來攻破“防火墻”？

近日，中國(guó)科學(xué)院院士、北京生命科學(xué)研究所研究員邵峰團(tuán)隊(duì)與北京腦科學(xué)與類腦研究所聯(lián)合所長(zhǎng)羅敏敏團(tuán)隊(duì)合作，解決了這個(gè)懸而未決的謎題，在國(guó)際上首次揭示了革蘭氏陰性菌感染下血腦屏障炎癥性破壞的分子和細(xì)胞機(jī)制，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。

手法神秘的“黑客”

血腦屏障的“防火墻”受損后，會(huì)產(chǎn)生一系列多米諾骨牌式的影響，促進(jìn)或直接導(dǎo)致一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展，如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、敗血癥相關(guān)腦病等。

在臨床上，一些術(shù)后的病人會(huì)患上由感染引起的敗血癥。嚴(yán)重?cái)⊙Y患者甚至?xí)霈F(xiàn)多種器官的損壞和衰竭，其中就包括彌漫性腦功能障礙。

“出現(xiàn)彌漫性腦功能障礙的患者即使幸存，也會(huì)遺留下不同程度的神經(jīng)功能障礙，對(duì)患者的個(gè)人生活和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。”論文通訊作者邵峰對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說。

然而，對(duì)于彌漫性腦功能障礙的治療方法，國(guó)內(nèi)外目前在臨床上還尚無良策。

邵峰表示，由革蘭氏陰性菌感染引發(fā)的血腦屏障破壞被科學(xué)界認(rèn)為是該疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因。革蘭氏陰性菌會(huì)像“黑客”一樣，產(chǎn)生一種名為“脂多糖”的促炎因子，再通過某種特定機(jī)制觸發(fā)血腦屏障的破壞，進(jìn)而導(dǎo)致各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變。

但這背后的關(guān)鍵分子及其細(xì)胞生物學(xué)的機(jī)制科學(xué)界一直眾說紛紜，“黑客”對(duì)血腦屏障這一“防火墻”的破壞手法是一個(gè)有待解開的“謎團(tuán)”。

“此前有一種猜想是脂多糖會(huì)被其細(xì)胞膜外受體TLR4識(shí)別，誘導(dǎo)了許多促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，從而刺激血腦屏障被破壞。”論文共同第一作者、北京生命科學(xué)研究所博士蔣唯說。

但“黑客”真的是憑借這一過程破壞了血腦屏障嗎？

在長(zhǎng)達(dá)4年的時(shí)間里，研究團(tuán)隊(duì)通過多重討論和實(shí)驗(yàn)對(duì)革蘭氏陰性菌破壞血腦屏障的具體機(jī)制進(jìn)行了深入的分析，推翻了此前的猜想。

他們通過小鼠模型發(fā)現(xiàn)，脂多糖會(huì)通過激活其胞內(nèi)受體Caspase-4/11，導(dǎo)致腦內(nèi)皮細(xì)胞GSDMD被激活，從而破壞血腦屏障。同時(shí)，他們的體外細(xì)胞研究也驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

“千里之堤，潰于蟻穴。GSDMD蛋白會(huì)在腦內(nèi)皮細(xì)胞上‘打孔’，使得腦內(nèi)皮細(xì)胞通透性發(fā)生改變，甚至導(dǎo)致腦內(nèi)皮細(xì)胞焦亡?！笔Y唯向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》解釋，“這會(huì)使原本封閉的血腦屏障被‘打穿’，造成了腦內(nèi)秩序混亂，外周血液循環(huán)系統(tǒng)的物質(zhì)與大腦內(nèi)的物質(zhì)相互滲透?！?/p>

筑牢“防火墻”

為了找出“防火墻”被破壞的具體機(jī)制，研究人員可謂使用了“渾身解數(shù)”。

“這是一項(xiàng)多學(xué)科交叉的研究?！笔Y唯告訴記者，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、小鼠遺傳學(xué)、熒光成像技術(shù)、腺相關(guān)病毒技術(shù)等多種綜合技術(shù)手段都被運(yùn)用到研究中。

這項(xiàng)研究的一個(gè)創(chuàng)新之處，是建立了人源性的CASP4轉(zhuǎn)基因小鼠模型。論文共同第一作者、北京腦科學(xué)與類腦研究研究所博士韋超告訴記者，這是因?yàn)槿祟惖腃ASP4基因比小鼠的Casp11基因?qū)χ嗵歉鼮槊舾?，能夠更好地響?yīng)更低劑量的脂多糖刺激。

這個(gè)模型不僅高效地揭示了革蘭氏陰性菌破壞腦血屏障的機(jī)制，也為臨床治療提供了新的思路。

“既然GSDMD的過度激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞焦亡，那么人體內(nèi)是否有控制GSDMD過度激活的負(fù)反饋調(diào)控因子？GSDMD激活后的腦內(nèi)皮細(xì)胞是否有對(duì)應(yīng)的修復(fù)機(jī)制？如何針對(duì)GSDMD設(shè)計(jì)靶向型藥物避免血腦屏障過度破壞？”韋超表示，回答這些科學(xué)問題將有助進(jìn)一步理解GSDMD在體內(nèi)激活的分子基礎(chǔ)，為“筑牢防火墻”有效調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性提供更深入的理論支撐，并為治療相關(guān)疾病提供方案。

“嚴(yán)謹(jǐn)”“有趣”“新穎”，論文多位審稿人對(duì)這項(xiàng)研究給予了高度評(píng)價(jià)。其中一位審稿人寫道：“這項(xiàng)研究運(yùn)用了多種先進(jìn)的技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞焦亡介導(dǎo)的血腦屏障破壞的新見解，是一個(gè)非常有趣的發(fā)現(xiàn)。”

讓“防火墻”更“可控”

事實(shí)上，這項(xiàng)研究對(duì)于健康人來說同時(shí)具有重要意義?！霸谌粘Ｉ钪校覀儜?yīng)當(dāng)保持良好的生活作息習(xí)慣，堅(jiān)持鍛煉身體，提高免疫力，避免急性感染的發(fā)生導(dǎo)致的包括血腦屏障在內(nèi)的多個(gè)身體組織和器官的損害?！笔Y唯說。

更重要的是，研究者表示，“黑客”GSDMD的“作案”手法被解析后，人們也可以“反其道而行之”——利用這一機(jī)制，血腦屏障的可控開合，從而解決向大腦內(nèi)運(yùn)輸藥物效率低下的難題，給治療腦部疾病患者如膠質(zhì)瘤患者等帶來新的希望。

血腦屏障作為人腦的硬核“防火墻”，除有害物質(zhì)無法進(jìn)入外，一些藥物分子也無法進(jìn)到大腦內(nèi)部發(fā)揮效用。既然找到了血腦屏障的破壞機(jī)制，那么距離人為控制這道“防火墻”也就更進(jìn)一步了。

韋超表示：“將來一旦設(shè)計(jì)出高效且特異針對(duì)GSDMD蛋白的激動(dòng)型藥物，血腦屏障的可控開合就成為了現(xiàn)實(shí)，就能幫助藥物更好地遞送和起效?！?/p>

腦內(nèi)皮細(xì)胞GSDMD激活的分子機(jī)制。邵峰實(shí)驗(yàn)室繪制供圖

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07314-2

來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)