免疫系統(tǒng)的一個(gè)核心組成部分是酶環(huán)狀GMP-AMP合酶（cGAS），它充當(dāng)守衛(wèi)，檢測(cè)到外來(lái)的DNA并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。如果cGAS沒有得到適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)，它將錯(cuò)誤地攻擊身體自身的組織，導(dǎo)致自身免疫性疾病。先前的研究尚未完全揭示cGAS如何不會(huì)誤與細(xì)胞自身的DNA相互作用。現(xiàn)在，由洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的一項(xiàng)針對(duì)小鼠的研究揭示了cGAS如何受到調(diào)控，特別是在細(xì)胞分裂的關(guān)鍵階段，即有絲分裂期。

先前的研究對(duì)這個(gè)過(guò)程了解甚少。在細(xì)胞分裂—有絲分裂—期間，保護(hù)細(xì)胞核的核膜會(huì)分解，而cGAS會(huì)迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)。在那里，它會(huì)附著在核小體上，并被另一種叫做BAF的蛋白覆蓋。所有這些都確保了cGAS保持不活躍并固定在原地，不會(huì)誤與細(xì)胞自身的DNA相互作用。

這項(xiàng)新研究發(fā)表在《自然》雜志上，題為“CRL5-SPSB3泛素連接酶靶向細(xì)胞核cGAS進(jìn)行降解”，闡明了cGAS在細(xì)胞核中是如何被選擇性地降解，從而防止其錯(cuò)誤地對(duì)細(xì)胞自身的DNA做出反應(yīng)。

研究人員寫道：“在細(xì)胞核內(nèi)，與核小體的錨定和與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白的競(jìng)爭(zhēng)共同阻止了cGAS被基因組DNA激活?！比欢?，核內(nèi)cGAS的命運(yùn)及其在細(xì)胞生理學(xué)中的作用仍然不清楚。在這項(xiàng)研究中，我們展示了泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）在有絲分裂中降解細(xì)胞核cGAS。

利用先進(jìn)的成像和分子技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這一過(guò)程是由一個(gè)叫做CRL5-SPSB3的蛋白復(fù)合物介導(dǎo)的，它識(shí)別cGAS中的特定基序，并在細(xì)胞核內(nèi)標(biāo)記它以進(jìn)行降解。然后，研究人員利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)，以原子水平可視化了cGAS與蛋白復(fù)合物之間的相互作用。

CRL5-SPSB3向cGAS添加一種叫做泛素的蛋白質(zhì)。cGAS的泛素化也標(biāo)志著它的被降解，從而在入侵者的威脅被消除后有效地使這個(gè)哨兵失去活性。通過(guò)闡明cGAS-SPSB3復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，這項(xiàng)研究描繪了cGAS在細(xì)胞核內(nèi)是如何受調(diào)控的。

這些新發(fā)現(xiàn)將幫助科學(xué)家探索治療免疫系統(tǒng)過(guò)度活躍的疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊。┗蛎庖呦到y(tǒng)不足的疾?。ㄈ缏愿腥净虬┌Y）的新策略。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07112-w

編輯：周敏

排版：李麗