醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究近日迎來(lái)了一次令人矚目的突破，由麻省理工學(xué)院（MIT）、布列根和婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）以及杜克大學(xué)的研究人員聯(lián)合開(kāi)展的研究，采用了多管齊下的策略，成功揭示了不同藥物所使用的運(yùn)輸通路。這項(xiàng)研究不僅涉及組織模型，還運(yùn)用了機(jī)器學(xué)習(xí)算法，揭露了一種常用抗生素和抗凝血藥物之間的相互影響。

研究的領(lǐng)頭人、MIT的機(jī)械工程副教授兼布列根和婦女醫(yī)院的胃腸病專家Giovanni Traverso博士表示，了解藥物如何通過(guò)腸道吸收一直是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)樗幬飼?huì)受到多個(gè)運(yùn)輸通路的影響。他說(shuō)：“這項(xiàng)研究主要關(guān)注的是如何模擬這些相互作用，從而幫助我們使藥物更安全、更有效，預(yù)測(cè)可能在過(guò)去難以預(yù)測(cè)的潛在毒性?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)在之前的工作基礎(chǔ)上，采用了一種在2020年開(kāi)發(fā)的組織模型，用于測(cè)量給定藥物的可吸收性。這個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)以實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的豬腸道組織為基礎(chǔ)，可以系統(tǒng)地將組織暴露于不同的藥物配方中，并測(cè)量它們的吸收情況。研究人員指出：“我們的系統(tǒng)使用完整的離體豬腸組織，在與人體相似的生理環(huán)境中模擬腸道藥物運(yùn)輸，具有與人類相似的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)表達(dá)。”

為了研究組織內(nèi)個(gè)別運(yùn)輸通路的作用，研究人員生成了小干擾RNA（siRNA），以降低每個(gè)運(yùn)輸?shù)鞍椎谋磉_(dá)。研究人員解釋說(shuō)：“為了建立使用豬小腸組織的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體模型，我們?cè)谖覀兊碾x體培養(yǎng)系統(tǒng)中為每個(gè)運(yùn)輸體開(kāi)發(fā)了小干擾RNA（siRNA）敲除方案。”他們?cè)诮M織的每個(gè)部分中敲除了不同組合的運(yùn)輸體，這使他們能夠研究每個(gè)運(yùn)輸體如何與許多不同藥物相互作用。

研究團(tuán)隊(duì)利用這一系統(tǒng)測(cè)試了23種常用藥物，并成功識(shí)別了每種化合物使用的運(yùn)輸體。然后，他們使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了訓(xùn)練，還使用了來(lái)自幾個(gè)藥物數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)。該模型學(xué)會(huì)了根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性，預(yù)測(cè)哪些藥物將與哪些運(yùn)輸體發(fā)生相互作用。

利用這個(gè)模型，研究人員分析了一個(gè)新的28種當(dāng)前使用的藥物以及1595種實(shí)驗(yàn)性小分子藥物。這次篩選產(chǎn)生了近200萬(wàn)次潛在藥物相互作用的預(yù)測(cè)。其中之一是抗生素多西環(huán)素與一種常用的抗凝血藥物華法林可能發(fā)生相互作用。多西環(huán)素還被預(yù)測(cè)與治療心力衰竭的地高辛、抗癲癇藥物左乙拉西坦以及免疫抑制劑他克莫利馬斯發(fā)生相互作用。研究人員指出：“我們選擇多西環(huán)素作為主要測(cè)試化合物，因?yàn)樗粡V泛臨床使用，我們?cè)谶@里首次確認(rèn)其為新的BCRP和MRP2底物?！?/p>

為了驗(yàn)證他們關(guān)于多西環(huán)素與其他四種藥物相互作用的預(yù)測(cè)，研究人員查看了約50名在被開(kāi)具多西環(huán)素處方時(shí)同時(shí)服用華法林、地高辛或左乙拉西坦的患者的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)來(lái)自馬薩諸塞州總醫(yī)院和布列根和婦女醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)果顯示，當(dāng)多西環(huán)素與正在服用華法林的患者一同使用時(shí)，患者血液中華法林的水平上升，停止使用多西環(huán)素后又恢復(fù)正常。這些數(shù)據(jù)也證實(shí)了模型對(duì)多西環(huán)素的吸收受到地高辛、左乙拉西坦和他克莫利馬斯的影響。研究人員表示：“在多西環(huán)素療程期間，與四種藥物同時(shí)使用時(shí)，這四種藥物的水平顯著升高（P = 0.0001、0.0413、0.0004和0.0152），而在多西環(huán)素治療完成后水平恢復(fù)到基線水平?！彼麄冞M(jìn)一步表示：“盡管我們不能排除其他未知酶可能在這種藥物相互作用中發(fā)揮作用，但我們相信臨床數(shù)據(jù)與我們的離體數(shù)據(jù)結(jié)合提供了藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體驅(qū)動(dòng)相互作用的良好證據(jù)。”

這四種藥物中，只有他克莫利馬斯此前曾被懷疑與多西環(huán)素發(fā)生相互作用。正如作者所指出的：“雖然關(guān)于他克莫利馬斯與多西環(huán)素可能存在相互作用的前期研究中未明確提及機(jī)制，但其他三種藥物（華法林、地高辛、左乙拉西坦）則代表了與多西環(huán)素目前未知的相互作用……這些案例突顯了我們的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)臨床上相關(guān)且以前未知的藥物相互作用的潛力，對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生了直接影響?！?/p>

Traverso博士進(jìn)一步表示：“這些是常用的藥物，我們是首次使用這種加速的計(jì)算機(jī)模擬和體外模型預(yù)測(cè)這種相互作用。這種方法讓你有能力了解同時(shí)使用這些藥物的潛在安全問(wèn)題。”

除了發(fā)現(xiàn)已在使用的藥物之間的潛在相互作用外，同樣的方法也可以應(yīng)用于正在開(kāi)發(fā)中的藥物。藥物開(kāi)發(fā)者可以利用這項(xiàng)技術(shù)，幫助調(diào)整新藥分子的配方，以防止它們與其他藥物發(fā)生相互作用，或提高它們的可吸收性。研究團(tuán)隊(duì)在文章中寫(xiě)道：“我們的數(shù)據(jù)表明，多個(gè)運(yùn)輸體參與單一化合物的復(fù)雜運(yùn)輸過(guò)程，表征轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)單一化合物的影響以及對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的全面了解對(duì)于臨床前藥物開(kāi)發(fā)和臨床決策至關(guān)重要?！?018年，Traverso博士和MIT的同事共同創(chuàng)立了Vivtex，一家專注于開(kāi)發(fā)新型口服藥物輸送系統(tǒng)的生物技術(shù)公司，該公司目前正在追求這種藥物調(diào)整的研究。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41551-023-01128-9

編輯：王洪

排版：李麗