醫(yī)學領(lǐng)域的研究近日迎來了一次令人矚目的突破，由麻省理工學院（MIT）、布列根和婦女醫(yī)院（Brigham and Women’s Hospital）以及杜克大學的研究人員聯(lián)合開展的研究，采用了多管齊下的策略，成功揭示了不同藥物所使用的運輸通路。這項研究不僅涉及組織模型，還運用了機器學習算法，揭露了一種常用抗生素和抗凝血藥物之間的相互影響。

研究的領(lǐng)頭人、MIT的機械工程副教授兼布列根和婦女醫(yī)院的胃腸病專家Giovanni Traverso博士表示，了解藥物如何通過腸道吸收一直是一個挑戰(zhàn)，因為藥物會受到多個運輸通路的影響。他說：“這項研究主要關(guān)注的是如何模擬這些相互作用，從而幫助我們使藥物更安全、更有效，預測可能在過去難以預測的潛在毒性?！?/p>

研究團隊在之前的工作基礎(chǔ)上，采用了一種在2020年開發(fā)的組織模型，用于測量給定藥物的可吸收性。這個實驗系統(tǒng)以實驗室培養(yǎng)的豬腸道組織為基礎(chǔ)，可以系統(tǒng)地將組織暴露于不同的藥物配方中，并測量它們的吸收情況。研究人員指出：“我們的系統(tǒng)使用完整的離體豬腸組織，在與人體相似的生理環(huán)境中模擬腸道藥物運輸，具有與人類相似的細胞結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)表達。”

為了研究組織內(nèi)個別運輸通路的作用，研究人員生成了小干擾RNA（siRNA），以降低每個運輸?shù)鞍椎谋磉_。研究人員解釋說：“為了建立使用豬小腸組織的藥物轉(zhuǎn)運體模型，我們在我們的離體培養(yǎng)系統(tǒng)中為每個運輸體開發(fā)了小干擾RNA（siRNA）敲除方案。”他們在組織的每個部分中敲除了不同組合的運輸體，這使他們能夠研究每個運輸體如何與許多不同藥物相互作用。

研究團隊利用這一系統(tǒng)測試了23種常用藥物，并成功識別了每種化合物使用的運輸體。然后，他們使用機器學習模型對這些數(shù)據(jù)進行了訓練，還使用了來自幾個藥物數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)。該模型學會了根據(jù)藥物的化學結(jié)構(gòu)相似性，預測哪些藥物將與哪些運輸體發(fā)生相互作用。

利用這個模型，研究人員分析了一個新的28種當前使用的藥物以及1595種實驗性小分子藥物。這次篩選產(chǎn)生了近200萬次潛在藥物相互作用的預測。其中之一是抗生素多西環(huán)素與一種常用的抗凝血藥物華法林可能發(fā)生相互作用。多西環(huán)素還被預測與治療心力衰竭的地高辛、抗癲癇藥物左乙拉西坦以及免疫抑制劑他克莫利馬斯發(fā)生相互作用。研究人員指出：“我們選擇多西環(huán)素作為主要測試化合物，因為它被廣泛臨床使用，我們在這里首次確認其為新的BCRP和MRP2底物?！?/p>

為了驗證他們關(guān)于多西環(huán)素與其他四種藥物相互作用的預測，研究人員查看了約50名在被開具多西環(huán)素處方時同時服用華法林、地高辛或左乙拉西坦的患者的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)來自馬薩諸塞州總醫(yī)院和布列根和婦女醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)庫，結(jié)果顯示，當多西環(huán)素與正在服用華法林的患者一同使用時，患者血液中華法林的水平上升，停止使用多西環(huán)素后又恢復正常。這些數(shù)據(jù)也證實了模型對多西環(huán)素的吸收受到地高辛、左乙拉西坦和他克莫利馬斯的影響。研究人員表示：“在多西環(huán)素療程期間，與四種藥物同時使用時，這四種藥物的水平顯著升高（P = 0.0001、0.0413、0.0004和0.0152），而在多西環(huán)素治療完成后水平恢復到基線水平。”他們進一步表示：“盡管我們不能排除其他未知酶可能在這種藥物相互作用中發(fā)揮作用，但我們相信臨床數(shù)據(jù)與我們的離體數(shù)據(jù)結(jié)合提供了藥物轉(zhuǎn)運體驅(qū)動相互作用的良好證據(jù)?！?/p>

這四種藥物中，只有他克莫利馬斯此前曾被懷疑與多西環(huán)素發(fā)生相互作用。正如作者所指出的：“雖然關(guān)于他克莫利馬斯與多西環(huán)素可能存在相互作用的前期研究中未明確提及機制，但其他三種藥物（華法林、地高辛、左乙拉西坦）則代表了與多西環(huán)素目前未知的相互作用……這些案例突顯了我們的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)臨床上相關(guān)且以前未知的藥物相互作用的潛力，對臨床實踐產(chǎn)生了直接影響?！?/p>

Traverso博士進一步表示：“這些是常用的藥物，我們是首次使用這種加速的計算機模擬和體外模型預測這種相互作用。這種方法讓你有能力了解同時使用這些藥物的潛在安全問題。”

除了發(fā)現(xiàn)已在使用的藥物之間的潛在相互作用外，同樣的方法也可以應(yīng)用于正在開發(fā)中的藥物。藥物開發(fā)者可以利用這項技術(shù)，幫助調(diào)整新藥分子的配方，以防止它們與其他藥物發(fā)生相互作用，或提高它們的可吸收性。研究團隊在文章中寫道：“我們的數(shù)據(jù)表明，多個運輸體參與單一化合物的復雜運輸過程，表征轉(zhuǎn)運體對單一化合物的影響以及對轉(zhuǎn)運體的全面了解對于臨床前藥物開發(fā)和臨床決策至關(guān)重要?！?018年，Traverso博士和MIT的同事共同創(chuàng)立了Vivtex，一家專注于開發(fā)新型口服藥物輸送系統(tǒng)的生物技術(shù)公司，該公司目前正在追求這種藥物調(diào)整的研究。

參考文獻：https://www.nature.com/articles/s41551-023-01128-9

編輯：王洪

排版：李麗