從2歲開始，林娜（化名）就需要定期輸血。

林娜是一名β-地中海貧血癥患者。如今，她成為了全世界第一個通過堿基編輯臨床治療痊愈的患者。1月8日，醫(yī)藥科技企業(yè)正序生物（上海）宣布，該企業(yè)與廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院合作開展的針對重型β-地中海貧血癥的堿基編輯藥物CS-101，其研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）研究成功治愈了首位患者，并達到持續(xù)擺脫輸血依賴超過兩個月。

血紅蛋白病是全世界最普遍的單基因遺傳病，常見的主要有β-地中海貧血癥和鐮刀型貧血癥。全世界約有7%的人口攜帶異常血紅蛋白基因，每年大約有40萬名嬰兒出生時患有血紅蛋白病。中國地中海貧血癥基因突變攜帶者約有3000萬人，其中，重型和中間型地貧患者約為30萬人，多分布在南方區(qū)域。

β-地中海貧血癥是由于β-珠蛋白基因缺陷，導致β-珠蛋白肽鏈合成障礙所致的遺傳性溶血性疾病?；蚓庉嫰煼棣?地中海貧血癥的徹底治愈帶來希望。CS-101通過采集患者自體造血干細胞，利用上?？萍即髮W自主研發(fā)的高精準變形式堿基編輯器tBE（transformer Base Editor）（Wang?et al.,?Nat Cell Biol, 2021），對患者自體造血干細胞中的HBG1/2啟動子區(qū)域進行精準堿基編輯，模擬健康人群中天然存在的有益堿基突變，重新激活γ-珠蛋白的表達，重建血紅蛋白的攜氧功能，再將編輯后的造血干細胞回輸至患者體內，使得患者自身血紅蛋白濃度達到健康人水平，從而徹底擺脫輸血依賴。

已有研究證明，在健康人和重型地貧患者來源的造血干細胞中，相比較其它基因編輯方法，tBE靶向編輯位于HBG1/2啟動子區(qū)域的BCL11A結合基序所激活的γ-珠蛋白水平，顯著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A紅系增強子策略（Han?et al.,?Cell Stem Cell, 2023）。該產品高安全性和高療效并存的顯著優(yōu)勢已經在細胞層面、器官層面、動物體內和臨床試驗中得到全面驗證。

在正序生物CS-101的IIT研究中，接受首次堿基編輯治療的患者為重型β-地貧患者（β0/β+型），自兩歲起開始定期輸血，在接受CS-101治療前輸血頻率達到每2周4單位紅細胞。2023年10月，患者在接受tBE編輯自體干細胞移植治療后，已經成功實現(xiàn)造血重建。患者的中性粒細胞植入的時間為16天，最后一次輸血時間為治療后14天。治療后4周患者胎兒血紅蛋白濃度為～16 g/L，比例為～21%，F(xiàn)細胞比例為～23%；治療后8周患者胎兒血紅蛋白濃度為～95 g/L，比例為～81%，F(xiàn)細胞比例為～80%。截至報道日期，該患者總血紅蛋白濃度已升高并且保持在130 g/L以上，且未發(fā)現(xiàn)產品相關的不良事件。

正序生物CS-101有望成為β-血紅蛋白病全球首創(chuàng)（First-in-Class）的堿基編輯治療藥物和同類最好（Best-in-Class）的基因編輯治療藥物，為患者帶來療效更好、費用更優(yōu)的選擇。

值得關注的是，除了首例青少年患者已被治愈，另一位成人患者在接受CS-101治療后也已經擺脫輸血依賴超過1個月。目前，CS-101已遞交IND申請，即將進入IND臨床階段。

來源：澎湃新聞