12月7日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員王瑩研究組與研究員時玉舫，在《自然-免疫學》（Nature?Immunology）上，在線發(fā)表了題為Oleic Acid Availability Impacts Thymocyte Preprogramming and Subsequent Peripheral Treg Cell Differentiation的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸可利用性影響并賦予發(fā)育中T細胞的表觀遺傳學印記，決定其成熟后向調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）分化的潛能，揭示T細胞分化命運調(diào)控的新窗口與新機制。

外周初始CD4⁺?T細胞識別抗原并在特定因素刺激下被活化，分化為具有不同功能的T細胞亞群如Th1、Th17、Th2、Treg，這是機體免疫應答與免疫調(diào)控的核心。以往研究從抗原濃度與親和力、共刺激與共抑制分子信號、炎癥因子類型和代謝調(diào)控等角度，揭示了初始CD4⁺ T細胞分化為不同亞群的調(diào)控特征與機制。然而，外周初始CD4⁺ T細胞向不同亞群分化的能力是否可以被其在胸腺發(fā)育過程中所接觸的微環(huán)境信號所決定，尚不清楚。研究顯示，胸腺細胞的雙陰性（DN）階段是決定外周Treg分化命運的重要調(diào)控窗口，易于受到胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸可利用性的影響，為探討CD4⁺?T細胞的免疫調(diào)節(jié)提供了新視角。

硬脂酰輔酶A去飽和酶（stearoyl CoA desaturase，SCD）是催化來源于食物或者從頭合成的飽和脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)閱尾伙柡椭舅幔ㄓ退崤c棕櫚油酸）的限速酶。其中，人類基因組中的2個SCD基因均與小鼠SCD1基因高度同源。研究發(fā)現(xiàn)，SCD1缺失顯著促進小鼠外周血、淋巴結(jié)以及主要組織器官中Foxp3⁺?Treg的數(shù)量與比例，并賦予其抵抗自身免疫性疾病的能力。這一現(xiàn)象與SCD1缺失促進初始CD4⁺?T細胞向Treg分化密切相關。研究利用條件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和T細胞體外發(fā)育等體系，揭示了SCD1在胸腺上皮細胞中的缺失是導致初始CD4⁺?T細胞向Treg的分化傾向性增加的主要原因，而非SCD1在T細胞中缺失所致。胸腺上皮細胞油酸的可利用性影響初始CD4⁺?T 細胞向Treg分化潛能的關鍵窗口期是胸腺細胞DN2向DN3的發(fā)育階段。在油酸缺乏的胸腺微環(huán)境中，胸腺細胞內(nèi)表觀遺傳修飾酶DOT1L活性上調(diào)，借以H3K79me2修飾促進DN3胸腺細胞中Atp2a2基因座的染色質(zhì)開放水平。這一表觀遺傳學印記從DN3階段一直保留至初始CD4⁺?T細胞，使其在接受T細胞受體激活信號時，通過ATP2A2-calcium-NFAT-Foxp3信號軸促進其向Treg分化。該研究首次揭示了胸腺基質(zhì)微環(huán)境中的油酸信號影響和預編程外周T細胞亞群分化偏好性的細胞與分子機制，為探究不同生理病理環(huán)境中T細胞免疫調(diào)控機制提供了新視角，并為Treg的定向高效誘導及其在器官移植、自身免疫性疾病等治療中的應用提供了新策略與新方向。

研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金的資助，并獲得營養(yǎng)與健康所所級公共技術中心的支持。

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胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸的可利用性影響發(fā)育中T細胞，預編程其成熟后向Treg分化的細胞與分子機制

來源：中國科學院