中國基因編輯雙胞胎很可能已獲“強化大腦”，Cell發(fā)布最新CCR5基因研究
2018 年轟動全球的基因編輯女嬰事件又有了新的發(fā)展：為了讓露露和娜娜免受艾滋病病毒的感染，中國科學家賀建奎利用編輯工具 CRISPR 修改了她們的基因?，F(xiàn)在，一份學術(shù)研究支持該結(jié)論：?CCR5 基因的敲除可能會使她們大腦也異于常人，這可能會增強她們的認知能力和記憶力。
加州大學洛杉磯分校 (University of California, Los Angeles) 與以色列科學家的團隊有新的證據(jù)證明，CCR5 起到了抑制記憶和突觸連接的作用。研究刊登在 2 月 21 日的 Cell 上。
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圖丨此次研究（來源：Cell）
研究作者之一、加州大學洛杉磯分校的神經(jīng)生物學家 Alcino J. Silva 說道：“答案已經(jīng)很明確，敲除 CCR5 基因確實會大腦產(chǎn)生影響?！盇lcino J. Silva 的實驗室就曾發(fā)現(xiàn)，CCR5 基因在記憶力和大腦形成新連接的能力方面發(fā)揮了重要的作用。敲除 CCR5 基因這不僅可以使老鼠更聰明，而且還能改善中風后的大腦恢復問題，甚至還與學生在學校是否能取得優(yōu)異的成績有關(guān)。
Silva 說:“簡單來說，就是這些突變可能會影響雙胞胎的認知功能?！彼硎?，但敲除?CCR5 基因?qū)蚓庉媼雰赫J知能力的確切影響是無法預(yù)測的，“這就是我們?yōu)槭裁床粦?yīng)該這樣做?！?/p>
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圖丨 Alcino J. Silva（來源：UCLA）
風暴中心——神秘的 CCR5
CCR5，是理解賀建奎整個基因編輯嬰兒研究的重要支點，全稱為 C-C chemokine receptor type 5（C-C 趨化因子受體 5 型），也被稱 CD195，是白細胞表面的一種蛋白質(zhì)，與體內(nèi)免疫息息相關(guān)。
編碼 CCR5 蛋白的基因位于人類染色體 3 上第 21 位的短臂上。1996 年 CCR5 被鑒定為是艾滋病病毒感染的關(guān)鍵宿主因子。從基因角度來說，在 CCR5 基因中存在的多個突變體能夠有效抵抗 HIV 的病毒感染以及延緩病情的惡化。
目前已在此基因的編碼區(qū)和啟動子區(qū)域發(fā)現(xiàn)了多種有意義的突變，尤其以對基因編碼區(qū)突變體CCR5△32 的研究最為廣泛。CCR5△32 是指 CCR5基因的 32 個堿基缺失的突變，使 CCR5 蛋白無法正常穿膜表達于細胞膜上，進而使 HIV1 病毒不能進入宿主細胞。人群調(diào)查和實驗研究結(jié)果表明，CCR5 基因的突變?nèi)笔?，會在一定程度上“賦予”個體天然抵抗艾滋病病毒感染的能力。因此有觀點也就認為，使用 CCR5 抑制劑或敲除 CCR5 基因，或許能使一個人天然免疫艾滋病。
但其實，有關(guān) CCR5 的功能以及 CCR5缺失的代價，遠比想象得要更加復雜。
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圖 | CCR5 在西尼羅河病毒（WNV）和艾滋病病毒（HIV）感染過程中的作用（來源：Cell）
首先，CCR5 基因雖然與艾滋病病毒感染密切相關(guān)，但更重要的是該基因與人體其它重要免疫功能也密不可分，比如具有調(diào)控 T 細胞和單核細胞/巨嗜細胞系的遷移、增殖與免疫的功能。
雖然，CCR5 基因的缺失有望增強個體艾滋病病毒的免疫能力，但也有可能會增加某些傳染病引起嚴重或致命反應(yīng)的風險。
有研究也表明，CCR5 的存在能夠抵御一些嚴重傳染病。比如，CCR5 蛋白能調(diào)動關(guān)鍵免疫細胞對抗肺部病毒，如果沒有這個基因，這一防御系統(tǒng)就會潰敗，從而使 CCR5 缺失的個體死于流感的風險是普通人的 4 倍。此外，CCR5 基因公認對西尼羅病毒、蜱傳病毒、登革熱和黃熱病病毒等具有防護作用。
有趣的是，除了增強艾滋病免疫抵抗能力之外，CCR5 的缺失也能產(chǎn)生其它更多積極作用。最被人關(guān)注的就是 CCR5 的功能缺失能夠提升認知功能。
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圖丨非常關(guān)鍵的一次 2016 年的CCR5 研究（來源：PubMed）
幾項最新的臨床前實驗和卒中后患者的觀察性研究表明，一種 CCR5 抑制劑藥物 Maraviroc，可以增強患者康復訓練期間的技能學習。Cell 雜志發(fā)表的這項最新研究也是最好的證明。
不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中 CCR5 表達水平增高，是腎癌，乳腺癌，前列腺癌，宮頸癌，肺癌以及卵巢癌愈后不良的生物指標。CCR5 受體抑制劑也可以限制腫瘤的生長，比如目前正在進行的 CCR5 特異性抑制劑 Keytruda 與 Vicriviroc 臨床試驗用于治療結(jié)直腸癌。
不過，也有一些研究表明某些 CD4+, CD8+T 細胞表達 CCR5 可以達到增強抗腫瘤作用。所以，CCR5 究竟在腫瘤治療中發(fā)揮著什么樣的作用，目前還尚無明確定論。
而賀建奎得團隊則聲稱，HIV 病毒的感染需要 CCR5 輔助。他們使用 CRISPR 從人類胚胎中敲除了 CCR5 基因，其中一些后來被植入母親子宮，用作體內(nèi)孕育。
該實驗在科學界廣受質(zhì)疑，目前賀建奎正在中國接受調(diào)查。而首次發(fā)生的基因編輯嬰兒事件，也引發(fā)了人們的深思，即 CRISPR 技術(shù)有朝一日是否會被用于創(chuàng)造超智能人類？這是否會成為是中美生物技術(shù)競賽的一部分嗎？
有人對”最強大腦”有著狂熱興趣
但暫時還沒有直接證據(jù)表明賀建奎真的已經(jīng)改變了雙胞胎的智力。《麻省理工科技評論》聯(lián)系了研究 CCR5 對認知能力影響的科學家，他們說，賀建奎從未聯(lián)系過他們，就像他從未希望獲得認可和支持一樣。
“據(jù)我所知，我們從未收到過他的信，”加州西部健康科學大學 (WesternUniversity of Health Sciences) 教授 Miou Zhou 說。
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圖丨 Miou Zhou（來源：WesternUniversity of Health Sciences）
雖然他從未咨詢過腦研究人員，但可以肯定的是，賀建奎一定知道 CCR5 與認知之間的聯(lián)系。早在 2016 年，Zhou 和 Silva就首次展示了這種基因。他們發(fā)現(xiàn)從小鼠中移除 CCR5 基因顯著改善了他們的記憶力，并且該團隊已經(jīng)研究了 140 多種不同的遺傳改變，想尋找讓小鼠更聰明的方法。
Silva 說，由于研究的關(guān)系，他有時會與硅谷等地方的研究者進行互動，在他看來，這些人對設(shè)計擁有“最強大腦”的嬰兒有著病態(tài)的興趣。這也就解釋了為什么，當 11 月 25 日，這對雙胞胎一公布，他就立即質(zhì)疑這是否又是對這種改造的一次嘗試。“我突然意識到，天哪，他們真的很認真地對待這個胡說八道；”Silva 說“而我的反應(yīng)是本能的排斥和悲傷?！?/p>
在那之后的兩天時間里，在香港召開的人類基因編輯峰會上，賀建奎承認自己一直都知道加州大學洛杉磯分校在研究的潛在腦效應(yīng)?！拔铱戳四瞧撐模枰龠M行更多的獨立驗證，”當在問答環(huán)節(jié)被問及此事時他回答說。
不管他真正的目標是什么，但有證據(jù)表明，CCR5 在大腦中起著重要作用。
據(jù)在 Cell 雜志上發(fā)表的最新報告稱，天生缺乏 CCR5 的人在中風后恢復得更快。更重要的是，在學業(yè)上，缺少一個（及）以上基因拷貝的人似乎走得更遠，這暗示了基因在日常智力中可能扮演的角色。
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圖丨 S. Thomas Carmichael（來源：UCLA）
領(lǐng)導這項新研究的加州大學洛杉磯分校生物學家 S. Thomas Carmichael 參與了CCR5對中風康復的重要研究。”他稱 CCR5 與教育成功的聯(lián)系是“很誘人”的，但也表示這種聯(lián)系尚需要進一步研究。
中風患者及 HIV 攜帶者有時會出現(xiàn)記憶問題，因此，關(guān)于 CCR5 的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在其藥物試驗中得到了跟進。這些研究的其中一項正在加州大學洛杉磯分校進行，研究人員給人們注射了一種抗艾滋病藥物馬拉維洛克（maraviroc），這種藥物通過化學方式對 CCR5 進行了阻斷，用以觀察其是否能夠改善人們的認知能力。
Silva 說，想要彌補這類患者的缺陷和試圖增強人體這種功能之間有很大的區(qū)別?！罢J知問題是醫(yī)學界最大的需求‘缺口’之一。我們的確需要藥物，但對于一個正常人，用 DNA 或者是化學物質(zhì)玷污他們，從而增強其功能，就是另一回事了，”他說，“我們的知識還不足以支撐我們這樣做；而大自然已經(jīng)達到了一個很好的平衡。”
這僅僅是因為我們不應(yīng)該改變正常人的智力，并不意味著我們做不到。Silva 說，“智能老鼠（Smart mice）”的基因操作表明，這不只是可能的，CCR5 的改變還具有特殊地重大影響。
“在未來某一時刻，我們能提高人口的平均智商嗎？”他說：“如果我拒絕，那我就不會成為一名科學家。小鼠研究也表明答案有可能是肯定的。但是老鼠不是人。我們還不知道這樣亂搞會有什么樣的后果。因此，我們還沒有準備好。”
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（來源：麻省理工科技評論）
通過基因編輯敲除 CCR5 基因，究竟會給雙胞胎嬰兒未來的健康帶來怎樣的影響，目前還不得而知。但不可否認的是，人們對于 CCR5 的關(guān)注和研究仍將持續(xù)下去，CCR5 的存在能夠幫助人類抵御哪些疾病？CCR5 的缺失又能帶來什么樣的臨床獲益或風險？CCR5 抑制劑最終是否會在臨床上推廣應(yīng)用于抗腫瘤治療或提供認知功能？我們相信這些問題很快就會有答案。
