作為兒童和青少年常見的一種精神疾病，孤獨癥(又稱自閉癥)致病機理及醫(yī)療研究長期以來備受學界和社會廣泛關(guān)注。

中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所(遺傳發(fā)育所)10月27日在北京舉行腦疾病家犬模型成果研討會宣布，該所張永清團隊聯(lián)合中外多家科研機構(gòu)長期協(xié)力攻關(guān)，在國際上首創(chuàng)孤獨癥家犬模型，基因編輯突變?nèi)行同F(xiàn)孤獨癥患者的核心臨床表現(xiàn)即社交障礙，并建立了適用于家犬模型的表型檢測體系如瞳孔大小實時測量技術(shù)。

CRISPR/Cas9靶向Shank3獲得多個F0代突變?nèi)?。中國科學院遺傳發(fā)育所 供圖

這項孤獨癥研究重要突破成果近日在施普林格·自然旗下專業(yè)學術(shù)期刊《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)以姊妹篇論文形式在線發(fā)表，表明中國科學家家領(lǐng)導開展的孤獨癥家犬模型工作得到國際同行認可，也為下一步開發(fā)利用家犬模型開展腦疾病的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ)。

中國腦計劃重點關(guān)注疾病之一

論文共同通訊作者張永清研究員介紹說，孤獨癥全稱孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)，是一種由腦部發(fā)育障礙所導致的疾病，突觸后致密區(qū)支架蛋白SHANK3基因突變是導致孤獨癥最常見的突變之一。

目前，中國兒童的孤獨癥患病率約為1%，迄今尚無有效治療方法，嚴重影響患者的日常生活與社交能力，因而是中國腦計劃重點關(guān)注的疾病之一。

家犬是精神疾病理想動物模型

張永清指出，腦功能與腦疾病的研究離不開合適的動物模型。目前國際上常用小鼠作為孤獨癥研究模型。然而，小鼠(平滑腦)和人類(溝回腦)在大腦結(jié)構(gòu)、功能和行為(小鼠主要依賴嗅覺而人主要依賴視覺處理社交信息)上存在明顯差異，這些差異大大限制了孤獨癥小鼠模型研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。許多在小鼠神經(jīng)精神疾病模型上有效的藥物在病人上效果有限，凸顯了開發(fā)其他動物模型的必要性。

近年來，中國科學家在世界上已首創(chuàng)孤獨癥的非人靈長類模型，但非人靈長類成本高、繁殖慢，因而限制了靈長類模型的應用潛力和規(guī)模。

張永清表示，經(jīng)過幾萬年的進化和選育，家犬是與人類最親近的伴侶動物，其最顯著的生物學特點是高度發(fā)達的情感認知功能，善于與人進行有效的交流。家犬性格溫順，配合度高，便于開展行為學研究，因其具備豐富的社交、情感和共情特征等優(yōu)勢，也是幫助科學家攻克社交和情感等相關(guān)神經(jīng)精神疾病的理想動物模型。

突變?nèi)舶蛽u擺減少，血清皮質(zhì)醇升高。中國科學院遺傳發(fā)育所 供圖

此外，家犬繁殖周期短(8-12個月性成熟，孕期2個月，兩年生三胎，4-8只/窩)，因而可在短時間內(nèi)繁育足量突變體動物。犬類作為模式動物擁有悠長的研究歷史，合作研究團隊預期，這次孤獨癥犬模型的成功構(gòu)建，將促進其病理生理機制的闡明，并為開發(fā)新的藥物和治療措施提供新的實驗體系。

國際上首創(chuàng)孤獨癥家犬模型

張永清團隊長期致力于研究基因突變導致孤獨癥的神經(jīng)機制，這次研究中，他們與北京希諾谷生物科技有限公司、中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、中國科學院昆明動物研究所、中國科學技術(shù)大學生命科學與醫(yī)學部、美國耶魯大學醫(yī)學院等單位通力合作，歷時近8年，利用基因編技術(shù)CRISPR/Cas9成功構(gòu)建Shank3基因突變?nèi)⒎庇齻鞔?，目前該突變?nèi)芎脧同F(xiàn)了孤獨癥患者典型社交回避和緊張焦慮的臨床表現(xiàn)。

孤獨癥突變?nèi)畬ι鐣c非社會刺激瞳孔反應異常。WT，野生型對照；Mut，突變體。中國科學院遺傳發(fā)育所 供圖

在發(fā)表的其中一篇論文中，合作團隊利用基因編輯技術(shù)，充分發(fā)揮家犬豐富多樣的社交行為和高度發(fā)達的情感認知功能的獨特優(yōu)勢，以臨床上常見的Shank3基因突變?yōu)榍腥朦c在國際上首創(chuàng)孤獨癥家犬模型。研究結(jié)果顯示，Shank3基因突變?nèi)m然社交動機正常，但發(fā)起社交接觸后表現(xiàn)出明顯的社交退縮行為，并且面對困難時向人類求助的主動性也顯著降低。

尾巴位置與擺動能夠?qū)崟r反映家犬的心理狀態(tài)，突變?nèi)舶拖麓箠A于兩股之間，擺動幅度與頻率大大降低，表明突變體在社交時處于焦慮與恐懼狀態(tài)。此外，放射性免疫測定顯示與壓力相關(guān)的激素皮質(zhì)醇在突變體血清中顯著增加。

研發(fā)出適用家犬的瞳孔測量儀

在另一篇論文中，張永清團隊與中國科學院深圳先進技術(shù)研究院蔚鵬飛研究員團隊、英國林肯大學郭昆教授合作研發(fā)出適用于家犬的瞳孔測量儀，使用基于人工智能的瞳孔檢測算法，實現(xiàn)了對家犬瞳孔大小的實時測量。

瞳孔大小的縮放除了與光線強度變化有關(guān)外，還與心智負荷和情緒狀態(tài)有關(guān)。利用該瞳孔大小實時測量儀，合作團隊發(fā)現(xiàn)突變體的瞳孔在不同刺激條件下的反應異常。例如，人與犬同時佩戴瞳孔測量儀時進行社交互動，正常犬與人互動會出現(xiàn)瞳孔縮放的同步化，而突變?nèi)羞@種同步化被破壞。

突變體的瞳孔反應異常提供了一個全新的范式解析孤獨癥患者的感知覺異常，并為孤獨癥診斷和治療策略的研發(fā)提供新的檢測體系。合作團隊表示，期望本項研究成果能成功轉(zhuǎn)化應用，快速推動孤獨癥的治療研究，早日攻克治愈孤獨癥。

來源：中國新聞網(wǎng)