IL-17是一種主要由Th17細胞產(chǎn)生的關(guān)鍵促炎癥細胞因子，在多種自身免疫性疾病患者中高表達，包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥等，并與這些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前臨床治療主要采用抗體類療法直接靶向IL-17或其受體IL-17R阻斷其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。然而，除銀屑病等少數(shù)疾病外，該療法在多種IL-17相關(guān)疾病的臨床試驗中因無效甚至加重疾病而宣告失敗或被迫中止。這些與其發(fā)病機理相矛盾的現(xiàn)象原因未明，不僅極大地限制了抗IL-17療法在相關(guān)疾病中的應(yīng)用前景，也提示IL-17信號中可能存在未知的分子事件。

研究人員首先發(fā)現(xiàn)磷酸酶SHP2在多種自身免疫性疾病的病灶組織、相關(guān)動物模型和IL-17A刺激的細胞上高表達。令人意外的是，高表達SHP2后，無IL-17A刺激時細胞內(nèi)IL-17R信號依然存在，但抗IL-17A單抗GR1501和Cosentyx對IL-17A信號的抑制作用則完全消失。另外，在小鼠膠原關(guān)節(jié)炎模型中，第二次免疫（第24天）即開始用抗IL-17A抗體治療，可顯著改善關(guān)節(jié)炎。然而，當臨床評分達到3分（SHP2表達升高）以后（第31天）再開始給藥，抗體的改善作用幾乎消失。研究者接下來發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞特異性誘導(dǎo)敲除SHP2小鼠EAE發(fā)病延遲，且疾病嚴重程度降低，脊髓組織中CCL2、CXCL1和CXCL2等顯著減少，表明SHP2對IL-17信號的增強和維持至關(guān)重要。研究者還發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象并非星形膠質(zhì)細胞所特有，可能是表達IL-17R的不同類型組織細胞的共同特征。

隨后研究者考察了SHP2是如何參與IL-17信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的。通過多種實驗證實，SHP2可以和IL-17通路重要接頭蛋白Act1相互作用，并且占據(jù)了TRAF5所結(jié)合的Act1的TRAF結(jié)構(gòu)域，形成IL-17R-Act1-SHP2復(fù)合物，從而介導(dǎo)IL-17R信號的自激活。進一步發(fā)現(xiàn)，這種自激活依賴于SHP2的酶活，而SHP2發(fā)揮磷酸酶作用的底物是Act1，IL-17A刺激下Act1的酪氨酸磷酸化水平降低，SHP2 可以直接使Act1的Y548位發(fā)生去磷酸化，從而取代Act1-TRAF5復(fù)合物并激活I(lǐng)L-17R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進相關(guān)疾病進展。這些結(jié)果表明，SHP2介導(dǎo)的Act1酪氨酸去磷酸化是IL-17R信號自激活的關(guān)鍵步驟，

研究人員隨后證實，抗類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物艾拉莫德可以直接競爭結(jié)合Act1的TRAF結(jié)構(gòu)域，分別阻斷Act1與TRAF5和SHP2的相互作用，從而實現(xiàn)對基礎(chǔ)IL-17信號和持續(xù)IL-17R信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的雙重抑制。其在阻止疾病進展方面與抗IL-17抗體有著截然不同的表現(xiàn)，在上述抗IL-17抗體給藥無效的時間段（第31天開始）給予艾拉莫德仍顯著抑制小鼠膠原關(guān)節(jié)炎進展，這也提示了靶向自激活機制具有良好的應(yīng)用前景，可為今后的新藥研究奠定基礎(chǔ)。

綜上所述，該研究揭示了基礎(chǔ)IL-17信號中一個過去未被報道過的“后門”機制——由IL-17A誘導(dǎo)SHP2高表達，隨后形成IL-17R-Act1-SHP2復(fù)合物，介導(dǎo)IL-17R信號自激活。必須指出的是，這一后門機制系IL-17A本身主動設(shè)置，目的是加速和維持炎癥的長期持續(xù)，并抵御相應(yīng)的抗IL-17療法。該研究首次回答了長期以來IL-17炎癥為什么會走向慢性化的問題，解釋了抗IL-17療法對于相關(guān)疾病的臨床試驗為什么屢遭失敗的原因，還展示了靶向該自激活機制的應(yīng)用前景。類似這樣的“后門”機制也可能存在于其他炎癥信號通路中，可望為慢性炎癥性疾病的治療開辟新的途徑。

圖基礎(chǔ)IL-17信號及其“后門”IL-17R信號

該研究以“An autonomous activation of interleukin-17 receptor signal sustains inflammation and promotes disease progression”為題于2023年7月19日在線發(fā)表于免疫學(xué)頂級期刊Immunity。南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐強教授為該論文的主要通訊作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特任副研究員羅瓊為第一作者和共同通訊作者。該研究受到國家自然科學(xué)基金重點項目等的資助。

原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761323002698。

消息來源：南京大學(xué)