一項(xiàng)發(fā)表在《自然》雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，衰老似乎以相同的方式影響五種截然不同的生物——人類、果蠅、大鼠、小鼠和線蟲——這些發(fā)現(xiàn)可能有助于解釋衰老背后的驅(qū)動因素，并為如何逆轉(zhuǎn)衰老提供一些啟示。

隨著動物的衰老，細(xì)胞內(nèi)的許多分子過程變得不那么可靠，例如基因突變變得更加頻繁，染色體末端斷裂，使其變短。許多研究已經(jīng)探討了衰老對基因表達(dá)的影響，但很少有研究關(guān)注它是如何影響轉(zhuǎn)錄的，而轉(zhuǎn)錄過程是基因信息從DNA模板復(fù)制到RNA分子的過程。德國科隆大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家Andreas Beyer表示。

為了深入了解這一問題，Beyer及其同事分析了五種生物（線蟲、果蠅、小鼠、大鼠和人類）在不同成年時期的基因組范圍內(nèi)的轉(zhuǎn)錄變化。研究人員測量了隨著年齡的增長，推動轉(zhuǎn)錄過程的酶RNA聚合酶II（Pol II）沿著DNA鏈移動的速度如何發(fā)生變化。他們發(fā)現(xiàn)，平均而言，隨著年齡的增長，Pol II在所有五個組中都變得更快、但精度降低、更容易出錯。Beyer說：“我們看到閱讀與參考基因組之間的不匹配更多了?！?/p>

此前的研究表明，限制飲食和抑制胰島素信號傳導(dǎo)可以延緩衰老并延長許多動物的壽命，因此研究人員調(diào)查了這些措施是否對Pol II的速度產(chǎn)生了影響。在具有胰島素信號傳導(dǎo)基因突變的蠕蟲、小鼠和果蠅中，Pol II的速度較慢。同時，低熱量飲食的小鼠中，該酶的速度也減慢。

但最關(guān)鍵的問題是Pol II速度的變化是否會影響壽命。Beyer及其團(tuán)隊(duì)追蹤了攜帶減緩Pol II速度突變的果蠅和蠕蟲的存活情況。這些動物的壽命比沒有突變的同類長10%到20%。當(dāng)研究人員使用基因編輯技術(shù)恢復(fù)蠕蟲中的突變時，這些動物的壽命縮短了。Beyer說：“這確實(shí)建立了一個因果關(guān)系。”

研究人員想知道Pol II加速是否可以通過細(xì)胞內(nèi)DNA打包方式的結(jié)構(gòu)變化來解釋。為了最大程度地減小它們所占的空間，龐大的遺傳信息線被緊緊地纏繞在稱為組蛋白的蛋白質(zhì)上，形成名為核小體的束狀結(jié)構(gòu)。通過分析人類的肺細(xì)胞和臍帶靜脈細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)老化細(xì)胞中核小體的數(shù)量較少，使得Pol II的行進(jìn)道路更加暢通。當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)增加細(xì)胞中的組蛋白表達(dá)時，Pol II的移動速度減慢。在果蠅中，提高組蛋白水平似乎增加了它們的壽命。

格拉斯哥大學(xué)研究哺乳動物衰老的科學(xué)家Colin Selman表示，這項(xiàng)研究是一項(xiàng)“非常令人興奮的工作”，證明了衰老機(jī)制在不同物種間的一致性。這也為探索如何將Pol II作為減緩衰老過程藥物的靶標(biāo)敞開了大門。已知Pol II轉(zhuǎn)錄過程的改變與許多疾病（包括各種類型的癌癥）有關(guān)，并且已經(jīng)開發(fā)出針對Pol II及其輔助分子的一系列藥物。Selman表示：“我們可能有機(jī)會有效地重新利用這些藥物，以研究它們對衰老的影響?！?/p>

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doi: https://doi.org/10.1038/d41586-023-01040-x